Etude de différents protocoles d’exercice chez la souris et dans un modèle préclinique de lésion médullaire cervicale

Study of different exercise protocols in mice and in a preclinical model of cervical spinal cord injury

• Auteur / Autrice : Isley de Jesus
• Direction : Marcel Bonay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du sport et du mouvement humain
• Date : Soutenance le 14/12/2020
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences du sport, de la motricité et du mouvement humain
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Handicap neuromusculaire : physiopathologie, biothérapie et pharmacologie appliquées (Versailles ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Sport, mouvement, facteurs humains (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Siegler
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Charloux, Laurent Plantier, Yves Fromes, Ana Ferreiro
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Charloux, Laurent Plantier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Traumatismes de la moelle épinière

Infections

Inflammation

Locomotion humaine

Mots clés libres

Locomotion

Lésion médullaire

Plasticité

Inflammation

Infection

Locomotion

Spinal cord injury

Plasticity

Inflammation

Infection

Résumé

Un bon état de santé diminue le risque de maladies et de blessures. La pratique de l'exercice physique d’intensité modérée apporte beaucoup de bénéfices pour lutter contre les maladies chronique évitables. En revanche, lorsque l'exercice physique est réalisé de manière trop intense, il comporte autant de risques pour la santé que la sédentarité absolue. L’inactivité physique peut être imposée par un accident pour une part non négligeable de la population. C'est le cas de personnes avec un handicap moteur à la suite d’une lésion médullaire. Dans le cas d’une lésion médullaire au niveau cervical, une insuffisance motrice et une hémiplégie diaphragmatique du côté de la lésion sont toujours présentes. Ainsi, mes travaux de thèse ont consisté à étudier l’intérêt de l’exercice physique avec deux objectifs : 1) utiliser un programme d’exercice physique modéré après traumatisme de la moelle épinière cervicale chez la souris pour déterminer son effet au niveau de la récupération fonctionnelle respiratoire et motrice ; et, 2) investiguer l’impact de l’exercice physique intense sur les réponses inflammatoires dans le tissu musculaire et les défenses antiinfectieuses respiratoires chez la souris saine. Dans la première partie de ces travaux de thèse a consisté faire une étude sur le rôle d’un programme d’entrainement physique de faible intensité de 6 semaines dans la physiopathologie de la lésion médullaire haute chez la souris. Pour cela, nous développons un modèle d'hémisection spinale cervicale entrainant une insuffisance motrice et respiratoire chez la souris dans le but d'étudier les mécanismes impliqués dans la restauration après lésion. Nos données montrent que l'entrainement physique de faible intensité pourrait être une bonne stratégie non invasive afin de maintenir la plasticité des muscles locomoteurs et respiratoires après une lésion de la moelle épinière cervicale. Cependant, 6 semaines d'exercice de faible intensité n’améliorent pas l’activité électromyographique du diaphragme affecté et n’aboutissent pas à la récupération fonctionnelle respiratoire. Nous avons émis l’hypothèse de l’implication de la voie du facteur de transcription Nrf2. Des données disponibles dans la littérature montrent que le Nrf2 participe à la récupération motrice dans des modèles de contusion chez le rat blessé médullaire. En revanche, l’effet de Nrf2 dans des modèles d’hémisection au niveau cervicale n’avait pas encore été investigué. Nos résultats préliminaires montrent une tendance à une récupération minimale de la capacité des courses même à 51 jours après lésion dans le groupe Nrf2 KO sédentaires. Après 6 semaines d'entrainement, la capacité de course était plus élevée dans les groupes entraînés y compris dans le groupe entrainé Nrf2 KO. La récupération de l’activité éléctromyographique diaphragmatique chez la souris Nrf2 KO sédentaire se montre limitée en comparaison avec les souris sauvages sédentaires. En contrepartie, dans le groupe Nrf2 KO soumis à 6 semaines d’exercice physique modérée, nous observons une tendance d’une meilleure récupération fonctionnelle respiratoire. Dans la deuxième partie de ces travaux de thèse, nous avons pu établir un protocole d’exercice suffisamment stressant au niveau de la capacité physique pour engendrer une altération de la réponse bactéricide des macrophages alvéolaires. D'autres expériences sont nécessaires pour déterminer à quels temps l’inflammation induite par ce protocole d’exercice pourrait s’installer dans les muscles squelettiques. L’ensemble de nos résultats suggère que l’utilisation de l’exercice physique est une bonne stratégie pour investiguer les mécanismes d’adaptation au stress dans des situations physiologiques et pathologiques.

Good health can decrease the risk of certain conditions. These include heart disease, strokes, some cancers, and injuries. Moderate exercise training provides many benefits to reduce the risk factors associated with chronic diseases. On the other hand, when physical exercise is performed too intensely, it involves as many health risks as absolute sedentary lifestyle. Physical inactivity can be imposed by an accident for a significant part of the population. This is the case of people with a motor disability following a spinal cord injury. However, spinal cord injury at the cervical level, motor insufficiency and diaphragmatic hemiplegia on the side of the lesion are presents. Thus, my thesis work consisted in studying the interest of physical exercise with two objectives: 1) to use a low-intensity physical exercise program after cervical spinal cord injury in mice to determine its effect on the respiratory and motor functional recovery; and, 2) investigate the impact of intense physical exercise on inflammatory responses in muscle tissue and respiratory antiinfectious defenses in mice. In the first part of this thesis, the aim was investigate the impact of cervical spinal cord injury on locomotor/respiratory plasticity and recovery followed by 6 weeks in mouse model. We developed a model of cervical spinal hemisection leading to motor and respiratory deficit in mice. Our data show that low-intensity physical training may be a good non-invasive strategy to maintain plasticity of locomotor and respiratory muscles after cervical spinal cord injury. However, 6 weeks of low-intensity exercise does not improve electromyographic activity of the affected diaphragm and does not result in respiratory functional recovery. In addition, we hypothesized the involvement of the Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2). Data available in the literature show that Nrf2 participates in motor recovery in models of contusion in rats. In contrast, the effect of Nrf2 in models of cervical hemisection had not yet been investigated. Our preliminary results show a tendency for minimal recovery of running ability even at 51 days post injury in the sedentary Nrf2 KO group. Six weeks of training, recovery running capacity in the trained groups including the Nrf2 KO trained group. The recovery of electromyography diaphragmatic activity in sedentary Nrf2 KO mice appears to be limited in comparison with sedentary no injured mice. This preliminary result suggest that Nrf2 plays a possible role in respiratory recovery following cervical spinal cord injury. On the other hand, in trained Nrf2 KO group, 6 weeks of low-intensity physical exercise appear enhance respiratory functional recovery. This shows us that despite the ablation of Nrf2, aerobic exercise may contribute, by other ways, to functional respiratory recovery.In the second part of this thesis work, we were able to establish an exercise protocol that was stressful enough in terms of physical capacity to cause an alteration in the bactericidal response of alveolar macrophages. More experiments are needed to determine what times the inflammation induced by this exercise protocol might take hold in the skeletal muscles. All of our findings suggest that the use of physical exercise is a good strategy to investigate the mechanism of stress adaptation in physiological and pathological situations.