Evaluation d'une nouvelle stratégie de CD147 dans le mélanome : vers une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée

par Alexandra Landras

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Oncogenèse

Sous la direction de Samia Mourah.


  • Résumé

    Le mélanome est une tumeur maligne du système pigmentaire de la peau et son incidence est en constante augmentation dans le monde. Malgré le progrès thérapeutique et le développement des thérapies ciblées (mélanomes mutés BRAF) et de l’immunothérapie, son pronostic reste mauvais notamment pour les formes mutées NRAS et celles résistantes à ces traitements. L’apparition de cette résistance est l’un des problèmes majeurs dans le traitement des patients atteints de mélanome, et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est nécessaire pour les contrer. CD147 est une glycoprotéine transmembranaire surexprimée dans de nombreux types de cancers, dont le mélanome, et sa surexpression est associée au mauvais pronostic. CD147 joue un rôle dans l’invasion, dans l’angiogenèse et dans le métabolisme cellulaire. Notre équipe a récemment mis en évidence un nouveau rôle de CD147, celui d’être un corécepteur du principal récepteur de l’angiogenèse, le VEGFR-2. L’objectif de ce travail est, l’évaluation du potentiel de l’inhibition de l’interaction CD147/VEGFR-2, comme piste thérapeutique dans le traitement des mélanomes. Cette étude a permis le design d’un peptide (CD147i) potentiellement inhibiteur de cette interaction et l’évaluation de ses effets antitumoraux. Nous avons pu montrer que CD147i entrainait dans les cellules de mélanomes mutées NRAS, une diminution des propriétés malignes in vitro et de la croissance tumorale in vivo via un mécanisme impliquant la voie de signalisation STAT3. De plus, dans des modèles de xénogreffes dérivées de mélanomes de patients, mutées NRAS, et résistants au MEK inhibiteur (MEKi), l’association CD147i/MEKi permet de les sensibiliser, entrainant une diminution de la prolifération cellulaire, ex vivo ainsi qu’une régression de la croissance tumorale, in vivo.Ces résultats permettent de valider l’intérêt du ciblage de l’interaction CD147/VEGFR-2 dans le mélanome, et apportent la preuve du concept de l’efficacité de CD147i dans le traitement des mélanomes mutés NRAS, en particulier, ceux résistants aux MEKi.

  • Titre traduit

    Evaluation of a novel CD147 inhibition strategy in melanoma : a new targeted therapeutic strategy


  • Résumé

    Melanoma is a malignant tumor of the pigmentary system of the skin and its incidence is steadily increasing worldwide. Despite therapeutic progress and the development of targeted therapies and immunotherapy, its prognosis remains poor, especially for the NRAS mutated forms, and those resistant to these treatments. The emergence of resistance with current treatments is one of the major problems in the treatment of melanoma patients, and the development of new therapeutic strategies is necessary to counter this resistance.CD147 is a transmembrane glycoprotein overexpressed in many types of cancer including melanoma, and its overexpression is associated with poor prognosis. CD147 plays a role in invasion, angiogenesis, and cell metabolism. Our team recently demonstrated a new role for CD147, to be a coreceptor of the main angiogenesis receptor, VEGFR-2. The objective of this work is to evaluate the inhibition of CD147/VEGFR-2 interaction, as a potential therapeutic strategy in melanoma treatment. This study enabled the design a peptide (CD147i) potentially inhibitor of this interaction and the evaluation of its anti-tumor effects. We have been able to show that CD147i induces in NRAS mutated melanoma cells, a decrease of malignant properties in vitro, and tumor growth in vivo, through a mechanism involving STAT3 signaling pathway. In addition, in xenograft models derived from NRAS mutated patient’s melanomas, resistant to MEK inhibitor (MEKi), CD147i/MEKi association makes these tumors sensitive, leading to a decrease in cell proliferation ex vivo as well as tumor growth regression in vivo.These results validate the interest of targeting CD147/VEGFR-2 interaction in melanoma, and provide proof of concept of the efficacy of CD147i in the treatment of NRAS mutated melanomas, in particular those resistant to MEKi.

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