Reprogrammation traductionnelle par eIF3 liée à la résistance aux traitements des glioblastomes

Translational reprogrammation by EIF3 in glioblastome resistance

• Auteur / Autrice : Juliette Bertorello
• Direction : Stefania Millevoi, Anne Veyrier-Cammas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 22/10/2020
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie moléculaire ciblée

Cellules cancéreuses -- Croissance

Tumeurs cérébrales

Mots clés libres

Glioblastomes

Résistance

Traduction des ARNm

EIF3e

Glioblastomas

Résistance

MRNA translation

EIF3e

Résumé

La résistance intrinsèque aux thérapies actuelles, conduisant à une rechute quasi systématique des patients, est une caractéristique des glioblastomes multiformes (GBM), la tumeur cérébrale la plus courante et la plus agressive. Comprendre les mécanismes sous-jacents d'une telle tumeur maligne est donc un besoin médical urgent. Il a été démontré par de nombreux travaux que la dérégulation de la machinerie de traduction des ARNm, notamment pendant l'étape d'initiation, contribue à la transformation maligne et à la progression des cancers en partie via une traduction sélective des transcrits spécifiques impliqués dans le développement et la survie des cellules cancéreuses. Mes travaux de thèse se sont concentrés sur le facteur eIF3, un complexe multimérique participant à l'initiation de la traduction et fréquemment dérégulé dans les GBM. Nos travaux montrent que l'expression dérégulée d'eIF3e, la sous-unité (e) du complexe eIF3, dans des régions de GBM spécifiques, impacte la synthèse de protéines nécessaires à la survie des cellules cancéreuses. En particulier, eIF3e restreint l'expression des protéines impliquées dans la réponse au stress cellulaire et augmente l'expression des marqueurs de cellules souches. Nos résultats montrent également que les effets d'activation et de répression d'eIF3e sur la traduction pourraient s'expliquer en partie par un modèle de liaison distinct d'eIF3e, d'eIF3d et de DDX3X (une ARN hélicase) sur les ARNm cibles. Finalement, l'ensemble des données obtenues permettent de mieux appréhender comment l'hétérogénéité intratumorale de l'expression de eIF3 aboutit à l'activation de voies de signalisation propres à chaque région tumorale dans les GBM, notion essentielle à prendre en compte dans l'élaboration de futurs traitements plus ciblés et plus personnalisés pour les patients.

The intrinsic resistance to current therapies, leading to an almost systematic relapse of patients, is a characteristic of glioblastomas (GBM), the most common and aggressive brain tumor. Understanding the underlying mechanisms of such a malignant tumor is therefore an urgent medical need. Several studies support the notion of a deregulation of the translation machinery, in particular during the initiation stage, contributes to the malignant transformation and progression of cancers, in part via a selective translation of the specific transcripts involved in the development and maintenance of cancer cells. Our work focuses on the eIF3 factor, a multimeric complex participating in the initiation of translation and frequently deregulated in GBM. Our results show that the deregulated expression of eIF3e, the subunit (e) of the eIF3 complex, in specific GBM regions, could influence the synthesis of specific proteins impacting the development of the disease. In particular, eIF3e restricts the expression of proteins involved in the response to cellular stress and increases the expression of stem cell markers. Our results also show that the activation and repression effects of eIF3e on translation could be partially explained by a distinct binding model of eIF3e, eIF3d and DDX3X (a RNA helicase) on target mRNAs. Finally, the data obtained allow us to better understand how the intratumor heterogeneity of eIF3 expression results in the activation of signaling pathways specific to each tumor region in GBM, an essential concept to take into account in the development of future more targeted and personalized treatments for patient