CARACTÉRISATION DE LA VOIE HEDGEHOG DANS LA DIFFÉRENCIATION DE L'ÉPITHÉLIUM DES VOIES AÉRIENNES ET ALTÉRATION DANS LA BPCO

HEDGEHOG PATHWAY CHARACTERIZATION IN AIRWAY EPITHELIAL CELL DIFFERENTIATION AND ALTERATION IN COPD

• Auteur / Autrice : Randa Belgacemi
• Direction : Gaëtan Deslee
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 02/07/2020
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologies Pulmonaires et Plasticité Cellulaire (P3Cell) - Inserm UMR-S 1250 (Reims, Marne)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Spassky
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gaëtan Deslee, Denise Al Alam, Marina Pretolani, Thierry Massfelder 19..-...., Valérian Dormoy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Denise Al Alam
• DOI : 10.70675/c78b9e80z8d5bz41d2z928az4474e10218d3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine Sonic hedgehog

Bronchopneumopathies obstructives

thérapie

Maladies respiratoires

Mots clés libres

Voie Hedgehog

Plasticité épithéliale

Poumon

Bronchopneumopathie Chronique Obstructive

Différenciation

Hedgehog Pathway

Epithelial cell plasticity

Lung

Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Differentiation

Résumé

La voie Hedgehog (HH) est une voie de signalisation cruciale pour l’organogenèse et l’homéostasie. Etant donnée son implication dans la quiescence et la réparation pulmonaire ainsi que son altération dans des maladies respiratoires chroniques, nous avons exploré la présence et l’impact de la voie HH durant la différenciation de l’épithélium des voies aériennes et son incidence sur la genèse du remodelage épithélial caractéristique de la BPCO.Nous avons mis en évidence une corrélation entre l’expression des acteurs de la voie HH et la différenciation in vitro ainsi qu’une sécrétion du ligand principal de la voie, Sonic Hedgehog (Shh), par les cellules basales. In vitro, l’inhibition de la voie induit un remodelage caractéristique de la BPCO dont une réduction des cellules ciliées. Une altération de la signalisation HH chez les patients BPCO a été observée, particulièrement concernant l’expression et la localisation du facteur de transcription Gli2. Enfin, par une étude translationnelle, nous avons démontré la possibilité d’évaluer l’expression de la voie HH en routine clinique. Les données recueillies ont confirmé l’altération de la voie HH chez les patients BPCO en lien avec l’expression transcriptomique et protéomique de Gli2 associée à une baisse de la sécrétion du ligand Shh.Cette étude montre l’importance de la voie HH dans la différenciation des cellules épithéliales des voies aériennes et identifie pour la première fois une altération de cette voie chez les patients BPCO. La compréhension des mécanismes moléculaires associés à la pathogenèse en lien avec la voie HH ouvrirait la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans cette pathologie sans traitement.

Hedgehog (HH) pathway is crucial for organogenesis and homeostasis. Since HH signaling is involved in pulmonary quiescence and repair, and altered in chronic lung diseases, we investigated HH signalling during airway epithelial cell differentiation and its incidence on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)-associated remodeling.In vitro we demonstrated a correlation between HH pathway actors expression and differentiation. We identified basal cells as the source of the main ligand, Sonic Hedgehog (Shh). Preventing the ligand-induced HH activation led to the establishment of a remodeled epithelium with reduced cilliogenesis. We also observed HH signalling alteration in COPD patients, especially a loss of Gli2 transcription factor expression and localization. Finally, we revealed the possibility to evaluate HH expression in clinical routine. Our collected data confirm HH pathway alteration in COPD patients in correlation with Gli2 transcriptomic and proteomic expression associated with a decrease of Shh ligand secretion.This study highlights the importance of the HH pathway in airway epithelial cell differentiation and identifies for the first time an alteration of this pathway in COPD patient. Understanding the molecular mechanisms associated with HH pathway in pathogenesis would open the way to new therapeutic strategies in this disease lacking available treatments.