Titration morphinique inhalée aux Urgences : modernisation de la prise en charge des douleurs sévères de l'adulte

Inhaled morphine titration in the emergency department : modernization of the severe pain management in adults

• Auteur / Autrice : Virginie-Eve Lvovschi
• Direction : Marie-Pierre Tavolacci, Luc-Marie Joly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 30/03/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....) - Hôpital Charles Nicolle (Rouen, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition, Inflammation et axe Microbiote-Intestin-Cerveau (Rouen ; 2012-...)
• Jury : Président / Présidente : Guillaume Savoye
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Pierre Tavolacci, Luc-Marie Joly, Guillaume Savoye, Valeria Martinez, Agnès Ricard-Hibon, Frédéric Lapostolle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valeria Martinez, Agnès Ricard-Hibon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nébulisation

Analgésie

Médecine d'urgence

Réflexe de défense

Morphine

Opioïdes

Évaluation de la douleur

Titration morphinique

Mots clés libres

Oligo-analgésie

Titration morphinique

Opioïdes

Morphine

Morphine nébulisée

Epargne morphinique

Rationalisation opiacée

Réflexe nociceptif

Réflexe RIII

Oligoanalgesia

Intravenous morphine titration

Morphine dosing

Opioids

Morphine

Nebulized morphine

Morphine saving

Opioid rationalization

Nociceptor reflex

RIII reflex

Résumé

Notre objectif était d’optimiser la prise en charge de la douleur aiguë sévère en médecine d’urgence. La titration morphinique intraveineuse qui fait actuellement référence doit se moderniser pour répondre aux nouveaux enjeux de la pratique en même temps que l’on doit garantir une balance bénéfice risque inchangée dans la lutte contre l’oligoanalgésie. Le travail décrit dans cette thèse, constitue une première étape d’évaluation d’une alternative nébulisée à la titration morphinique, à travers 3 études cliniques (AEROMORPH1, CLIN-AEROMORPH, EPIMORPH) et l’étude de son contexte dans la littérature. Des travaux chez le volontaire sain ont permis d’établir un mode opératoire avec une technique aérosol simple et accessible, de courte durée (5 min), que l’on peut répéter en titration (toutes les 10 min). Sa faisabilité est en voie d’être confirmée à grande échelle dans une étude multicentrique clinique et sa non-infériorité en termes d’efficacité est en cours d’évaluation. Des données pharmacologiques chez le volontaire sain et chez les patients confirment une concentration sanguine en morphine proche des concentrations efficaces observées en intraveineux (1 à 120 ng/ml dans CLIN-AEROMORPH), ce qui est déjà un résultat positif démontré par nos travaux. Par ailleurs, sur le plan de son éligibilité, nos données observationnelles et de simulation de décision, associées aux données médico-économiques que nous avons analysées dans la littérature, suggèrent la nécessité de baser son indication autrement que sur la simple évaluation par EVA/EN à l’accueil. Dans ce travail nous montrons que la pratique des praticiens témoigne aujourd’hui de leur manque d’adhésion au déclenchement systématique de la prescription d’opiacés Iv titrés par l’autoévaluation de la douleur sévère (de 6 à 20% de respect des critères SFMU, 61% de réinterprétation des scores EVA/EN). Si la titration aérosol est uniquement proposée en starter de la titration morphinique sans moderniser les algorithmes de décision de prescription opiacée dans les protocoles d’urgences, il est probable que cette nouvelle proposition thérapeutique ne résoudra qu’une partie de la problématique actuellement posée. Une prise en charge pharmacologique la plus individualisée possible est plus que jamais pertinente, avec une prescription ciblée de la titration morphinique selon la typologie du patient, en plus d’une priorisation par typologie douloureuse. En développant un « modèle douleur » original chez le volontaire sain, nous avons d’ailleurs mis en lumière des profils de patients « hyperesthésiques » et « endurants », sur le plan neurophysiologique et biochimique, qui sont sûrement retrouvés en pratique clinique quotidienne. L’ensemble de ces éléments doivent donc être pris en compte pour améliorer la prise en charge de la douleur en médecine d’urgence, avec une vision plus systémique, et davantage d’études dédiées, utilisant des méthodes d’évaluation innovantes mêlant critères quantitatifs robustes et qualitatifs exhaustifs.

Our goal was to optimize the management of severe acute pain in emergency medicine. Intravenous morphine titration, which is currently the referent method, must be modernised to meet the new challenges of practice while at the same time, we must keep guaranteeing an unchanged risk-benefit balance in the fight against oligoanalgesia. Our work, described in this thesis, has been a cornerstone for the evaluation of a nebulized alternative solution to emergencies through 3 clinical studies, (AEROMORPH1, CLIN-AEROMORPH, EPIMORPH), and study of its contextualisation in literature. Work in healthy volunteers allowed us to establish a simple and accessible procedure for aerosol, of short duration (5 min), which can be repeated in titration procedures (every 10 min). Its feasibility is likely to be confirmed on our multicentre clinical study at a large scale and its efficacy, by a non-inferiority design of study is being evaluated. Pharmacological data in healthy volunteers and in patients confirm a blood morphine concentration close to the effective blood concentrations observed by intravenous administration (CLIN-AEROMORPH: 1-20 ng/ml), which is already a positive result demonstrated by our work. Moreover, regarding eligibility, our observational study, combined to a experiment about decision mechanisms, combined with the analysis of medico-economic data in literature, suggest the need to base its indication on more than just the simple VAS/NRS assessment at triage. In this work we showed that emergency practitioners’ practice today underlines their lack of adherence to the systematic initiation of intravenous morphine titration by patient self-assessment of severe pain (compliance with SFMU criteria 6 to 20%, re-assessment of VAS/NRS scores 61%). If nebulized morphine titration is only proposed as a starter for morphine titration without modernising the algorithms for opiate prescription decision in emergency protocols, it is likely that this new therapeutic proposal will only solve part of the current problem. Targeted pharmacological management, as individualised as possible, is more relevant than ever, with prescription of morphine titration according to the patient's typology, in addition to prioritisation by pain typology. By developing an original pain model in healthy volunteers, we have also highlighted profiles of ''pain sensitive'' and ''enduring'' patients, according to neurophysiological and biochemical data, that are certainly represented in daily clinical practice. Therefore, all these components should be taken into account to improve pain management in emergency medicine, with a more systemic vision and more dedicated studies using innovative evaluation methods, combining robust quantitative criteria with comprehensive qualitative criteria.