Effet intestinal de PCSK9 au delà du métabolisme du cholestérol : focus sur la lipémie postprandiale et l'allergie alimentaire

par Damien Garçon

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Sous la direction de Bertrand Cariou et de Cédric Le May.

Soutenue le 02-07-2020

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était René Valero.

Le jury était composé de Laurent Yvan-Charvet, Catherine Martel, Sandrine Menard.

Les rapporteurs étaient Laurent Yvan-Charvet, Sophie Lestavel.


  • Résumé

    PCSK9 (ProProtein Convertase Subtilisin Kexin Type 9) est le 3e gène responsable de l’hypercholestérolémie familiale. En effet, PCSK9 est un inhibiteur naturel du récepteur au LDL. Les patients présentant des mutations gain de fonction pour PCSK9 sont à très haut risque concernant les maladies cardiovasculaires. En plus de son impact sur le métabolisme du cholestérol, PCSK9 joue un rôle dans un autre facteur de risque cardiovasculaire : la lipémie postprandiale. Ce phénomène caractérisé par une élévation des triglycérides plasmatiques après un repas est facteur de risque des maladies cardiovasculaires dans certaines pathologies notamment chez les patients diabétiques de type 2. Il a été montré que les modèles murins déficients pour PCSK9 ont une réduction de leur lipémie postprandiale. Lors de ma thèse, nous avons montré par l’utilisation de modèle de souris déficiente, l’inhibition de PCSK9 par anticorps anti-PCSK9 et le développement d’un modèle original de déficience intestinale de PCSK9 que la forme circulante de PCSK9 est cruciale dans le phénomène de lipémie postprandiale. Au delà du métabolisme des lipides, il a été montré que PCSK9 joue un rôle dans les réponses inflammatoires, notamment au cours d’un choc septique. Lors de ma thèse, nous avons observé l’impact de la déficience et de l’inhibition de PCSK9 sur le développement de l’allergie alimentaire. Nous avons mis en évidence que l’absence de PCSK9 protège de l’apparition des symptômes de l’allergie. Ma thèse a donc permis de mettre en lumière un rôle de PCSK9 au delà du métabolisme du cholestérol et au niveau intestinal.

  • Titre traduit

    Intestinal role and beyond cholesterol metabolism of PCSK9


  • Résumé

    PCSK9 (ProProtein Convertase Subtilisin Kexin Type 9) is the 3rd gene responsible for familial hypercholesterolemia. Indeed, PCSK9 is a natural inhibitor of the LDL receptor. Patients with PCSK9 gain function mutations are at very high risk for cardiovascular disease. In addition to its impact on cholesterol metabolism, PCSK9 plays a role in another cardiovascular risk factor: postprandial lipemia. This phenomenon, characterized by a rise in plasma triglycerides after a meal, is a risk factor for cardiovascular disease in certain pathologies, particularly in patients with type 2 diabetes. It has been shown that mouse models deficient in PCSK9 have a reduction in their postprandial lipemia. During my thesis, we showed by using deficient mouse models, inhibition of PCSK9 by anti-PCSK9 antibodies and the development of an original model of intestinal PCSK9 deficiency that the circulating form of PCSK9 is crucial in the phenomenon of postprandial lipemia. Beyond lipid metabolism, PCSK9 has been shown to play a role in inflammatory responses, particularly during septic shock. In my thesis, we observed the impact of PCSK9 deficiency and inhibition on the food allergy development. We showed that the absence of PCSK9 protects against the onset of allergy symptoms. My thesis has therefore highlighted the role of PCSK9 beyond cholesterol metabolism and at the intestinal level.


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