Physiopathologie cardiaque liée aux troubles de l'homéostasie calcique et approches pharmacologiques

par Stephan De Waard

Thèse de doctorat en Physiologie, biologie des organismes

Soutenue le 27-02-2020

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Matteo Mangoni.

Les rapporteurs étaient Ana Maria Gomez, Jérémy Fauconnier.


  • Résumé

    Les troubles du rythme cardiaque représentent une cause importante de mortalité à travers le monde. Ils ont notamment été associés à des problèmes d’excitabilité cellulaire et des désordres de l’homéostasie calcique. La compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces arythmies constitue donc un enjeu majeur de la recherche actuelle. Dans ce contexte, les cardiomyocytes dérivés des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPS-CMs) se posent comme un outil fiable et extrêmement pertinent pour modéliser ces pathologies. En plus de représenter une source inépuisable de modèles génétiques différents, elles engagent le pas vers une médecine de plus en plus personnalisée, permettant d’apporter des réponses pharmacologiques plus précises et plus adéquates. Une partie des approches utilisées sur ces modèles intégrés se base sur le développement d’outils pharmacologiques permettant le contrôle fin de cette excitabilité cellulaire. Une immense diversité pharmacologique est apportée par les peptides naturels qui sont capables d’agir sur les acteurs de cette excitabilité avec une grande sélectivité et une grande affinité. Au cours de ces travaux, ces outils nous ont notamment permis d’étudier le rôle de ces acteurs de l’excitabilité dans notre modèle. En outre, par le biais de l’étude fonctionnelle de deux nouveaux variants génétiques impliqués dans la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholergique (CPVT), nous avons pu mettre en évidence le rôle anti-arythmique d’un composé ciblant le récepteur à la ryanodine dans cette pathologie. Cette étude montre ainsi l’importance de ces approches dans le développement de nouvelles voies thérapeutiques dans le cadre des troubles du rythme cardiaque.

  • Titre traduit

    Cardiac pathophysiology related to calcium handling disorders and pharmacological approaches


  • Résumé

    Heart rhythm disorders represent a leading cause of death worldwide. They have been extensively associated with impaired cellular excitability and disrupted calcium handling. Hence, study of pathophysiological mechanisms involved in these cardiac arrhythmias constitute one of the major challenges of current research. In this context, human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPS-CMs) stand as a reliable and extremely relevant tool to model these pathologies. In addition to representing an inexhaustible source of different genetic models, they pave the way for a more personalized medicine, allowing for the implementation of more precise and more appropriate pharmacological responses. Part of the approaches used on these integrated models are based on the development of pharmacological tools allowing for fine tuning of the cellular excitability. A tremendous pharmacological diversity is provided by natural peptides which can modulate contributors to this excitability in a highly potent and a highly selective way. In the present work, these tools allowed us to investigate the role of these contributors in our model. Furthermore, we were able to highlight anti-arrhythmic effects of a natural modulator of ryanodine receptor through the study of two novel genetic variants implicated in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). Altogether, this study emphasizes the importance of these approaches for the development of new therapeutic avenues in the context of heart rhythm disorders.


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