Synthèse d’analogues 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine énantiopures pour des applications biologiques potentielles

Synthesis of enantiopure 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine analogues for potential biological applications

• Auteur / Autrice : Hong-Ngoc Pham
• Direction : Samir Acherar, Axelle Arrault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des procédés, des produits et des molécules
• Date : Soutenance le 10/12/2020
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale SIMPPé - Sciences et ingénierie des molécules, des produits, des procédés, et de l'énergie (Lorraine)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire
• Jury : Président / Présidente : Céline Frochot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Samir Acherar, Axelle Arrault, Claude Taillefumier, Sylvain Routier, Maud Larregola
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claude Taillefumier, Sylvain Routier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Benzoxazines

Analyse conformationnelle

Racémisation

Analogues

Peptides

Énantiomères

Mots clés libres

1,4-benzoxazine

Synthèse énantiosélective

HPLC chirale

Racémisation

Pseudopeptides

Analyse conformationnelle

1,4-benzoxazine

Enantioselective synthesis

Chiral HPLC

Racemization

Pseudopeptides

Conformational analysis

Résumé

Ce travail décrit la synthèse et l'analyse conformationnelle de pseudodipeptides et pseudotripeptides à base d’un motif 1,4-benzoxazinique énantiopur. Les énantiomères du 2,3-dibromopropionate d'éthyle et du 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate d'éthyle sont obtenus par deux stratégies (i) synthèse énantiosélective et (ii) énantioséparation des racemiques par HPLC préparative à l’échelle du multigramme. En raison de processus de racémisation au cours des synthèses énantiosélectives, l'énantioséparation des racemiques par HPLC préparative est realisée avec succès pour accéder aux différents énantiomères avec une pureté énantiomérique élevée (ee ≥ 99,5%). Les deux énantiomères du composé 1,4-benzoxazine sont utilisés pour concevoir de nouveaux pseudopeptides à base d’un motif 1,4-benzoxazinique via des réactions de couplage peptidique au niveau des extrémités C- et N-terminales. Leur préférence conformationnelle en solution et à l'état solide sont étudiées par analyses spectroscopiques (IR, RMN) et diffraction des rayons X. Les résultats indiquent (i) la prédominance d’un pseudocycle C5 impliquant un doublet non liant de l’oxygène du cycle 1,4-benzoxazinique avec un groupement NH au niveau de l'élongation de l'extrémité C-terminale et (ii) une légère influence de la configuration absolue en position C2 sur le motif 1,4-benzoxazinique et des chaînes latérales des acides aminés.

This work describes the syntheis and conformational analysis of enantiopure 1,4-benzoxazine-based pseudodipeptides and pseudotripeptides. Enantiomers of ethyl 2,3-dibromopropionate and ethyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate are obtained by two strategies (i) via enantioselective synthesis and (ii) via preparative HPLC enantioseparation of racemate on multigram scale. Because of the racemization process during the enantioselective synthesis, preparative HPLC enantioseparation on racemates are successfully applied to afford enantiomers with high enantiomeric purities (ee ≥ 99.5%). Both enantiomers of the 1,4-benzoxazine compound are used to design new 1,4-benzoxazine-based pseudopeptides via peptide coupling reactions on C- and N-terminal extremities. Their conformational behaviour in solution and solid states are investigated by spectroscopic (IR, NMR) and X-Ray diffraction analyses. The results indicate (i) a predominant C5 pseudocycle involving a lone pair of electrons of oxygen in 1,4-benzoxazine ring with NH group from C-extremity elongation and (ii) a slight influence of the absolute configuration at C2 position of 1,4-benzoxazine scaffold and the side chains of amino acids.