Méthodes de sélection et de validation de modèles à effets mixtes pour la médecine génomique

par Marine Zulian

Thèse de doctorat en Mathématiques appliquées

Sous la direction de Marc Lavielle.

Le président du jury était Julie Josse.

Le jury était composé de Marc Lavielle, Sébastien Benzekry, Nicolas Pécuchet, Emmanuelle Comets.

Les rapporteurs étaient Sébastien Benzekry, Jean-Marc Azaïs.


  • Résumé

    L'étude de phénomènes biologiques complexes tels que la physiopathologie humaine, la pharmacocinétique d'un médicament ou encore sa pharmacodynamie peut être enrichie par des approches de modélisation et de simulation. Les progrès technologiques de la génétique permettent la constitution de jeux de données issues de populations plus larges et plus hétérogènes. L'enjeu est alors de développer des outils intégrant les données génomiques et phénotypiques permettant d'expliquer la variabilité inter-individuelle. Dans cette thèse, nous développons des méthodes qui permettent de prendre en compte la complexité des données biologiques et la complexité des processus sous-jacents. Des étapes de curation des covariables génomiques nous permettent de restreindre le nombre de covariables potentielles ainsi que de limiter les corrélations entre covariables. Nous proposons un algorithme de sélection de covariables dans un modèle à effets mixtes dont la structure est contrainte par le processus physiologique étudié. En particulier, nous illustrons les méthodes développées sur deux applications issues de la médecine : des données réelles d'hypertension artérielle et des données simulées du métabolisme du tramadol (opioïde).

  • Titre traduit

    Methods for the selection and validation of mixed effects models for genomic medicine


  • Résumé

    The study of complex biological phenomena such as human pathophysiology, pharmacokinetics of a drug or its pharmacodynamics can be enriched by modelling and simulation approaches. Technological advances in genetics allow the establishment of data sets from larger and more heterogeneous populations. The challenge is then to develop tools that integrate genomic and phenotypic data to explain inter-individual variability. In this thesis, we develop methods that take into account the complexity of biological data and the complexity of underlying processes. Curation steps of genomic covariates allow us to limit the number of potential covariates and limit correlations between covariates. We propose an algorithm for selecting covariates in a mixed effects model whose structure is constrained by the physiological process. In particular, we illustrate the developed methods on two medical applications: actual high blood pressure data and simulated tramadol (opioid) metabolism data.



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