Critères de substitution de la survie globale chez les patients atteints de cancer métastatique traités par inhibiteurs de points de contrôle immunologiques

Surrogate endpoints for overall survival in immune-checkpoint inhibitors–treated patients with advanced cancer

• Auteur / Autrice : Sébastien Branchoux
• Direction : Virginie Rondeau, Carine Bellera
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Epidémiologie
• Date : Soutenance le 11/12/2020
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Simone Mathoulin-Pelissier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Virginie Rondeau, Carine Bellera, Simone Mathoulin-Pelissier, Stefan Michiels, Nicolas Penel, Caroline Bascoul Mollevi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stefan Michiels, Nicolas Penel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse de survie (biométrie)

Métastases

Anticorps monoclonaux

Marqueurs biologiques

Cancer -- Thérapeutique

Mots clés libres

Critere de substitution

Survie globale

Inhibiteurs de points de contrôle immunologiques

Surrogate endpoints

Overall survival

Immune-Checkpoints inhibitors

Résumé

La prise en charge du cancer au stade avancé ou métastatique a été profondément modifiée avec l’arrivée des inhibiteurs des points de contrôle immunologiques (immune-checkpoint inhibitors (ICI)). Ces anticorps monoclonaux immuno-modulateurs ont été développés pour soit déclencher une nouvelle réponse immunitaire anti-tumorale, soit réactiver une réponse existante pour lutter contre le cancer. L’espérance de vie des patients traités par ce type de thérapie est plus longue par rapport à ceux traités par les thérapies usuelles. Par conséquent, la puissance statistique requise dans un essai clinique randomisé (ECR) ayant pour objectif principal d’estimer l’effet relatif du traitement sur la survie globale (SG), critère de référence en oncologie, peut être difficile à atteindre. Dans ce contexte, il est important d’identifier et de valider des critères de substitution de la SG chez les patients traités par ICI afin notamment de permettre un accès précoce à ces traitements innovants. Nous avons tout d’abord effectué une revue systématique de la littérature des différents critères cliniques intermédiaires associés à la SG chez les patients traités par ICI. Puis, à partir des conclusions de cette revue et de la connaissance de la spécificité du mécanisme d’action des ICI, nous avons évalué les propriétés de substitution d’un nouveau critère, le « temps jusqu’à l’initiation d’un traitement systémique ultérieur » (time to next treatment (TNT)), chez les patients atteints d’un mélanome avancé ou d’un carcinome à cellules rénales avancé, à partir de modèles statistiques récemment développés pour la validation de critères de substitution. D’après les résultats de ces analyses, le TNT semble être un critère de substitution prometteur dans ces 2 populations. Nous encourageons les promoteurs d’ECR d’ICI à recueillir la date d’initiation du traitement systémique ultérieur afin de pouvoir réaliser des analyses similaires de plus grande ampleur et de confirmer ainsi nos résultats.

Advanced cancer treatment has been recently revolutionized by the development of the immune-checkpoint inhibitors (ICI). These immunomodulatory monoclonal antibodies are designed to either elicit a novel anti-tumoral immune response or revitalize an existing one to fight against cancer. Patients with cancer are living longer due to these improved therapies. Powering a study for overall survival (OS), the gold standard primary endpoint in randomized controlled trial (RCT) of anticancer drugs is becoming increasingly challenging. Therefore, it is of importance to identify and validate novel surrogate endpoints (SE) for OS in ICI-treated patients for expediting patients’ access to innovative and potentially life extending medicines. We first systematically reviewed published studies reporting on an association between alternative endpoints and OS in ICI-treated patients. Then, based on the learnings from this systematic literature review and from the specificity of the mechanism of action of ICIs, we evaluated the surrogacy properties of an emerging intermediate endpoint in solid tumors, namely time to next treatment (TNT), in ICI-treated patients with advanced melanoma and renal cell carcinoma (aRCC), through recent innovative statistical models for the validation of SE. Based on the results of these surrogacy analyses, TNT seems a promising SE for OS in RCTs of ICI-treated patients with advanced melanoma and aRCC. We encourage sponsors of RCTs of ICI to carefully collect the date of subsequent systemic treatment, so that surrogacy analyses could consequently be performed with a larger number of RCTs in order to confirm our findings.