Perinatal and environmental risk factors of childhood neuroblastoma

par Paula Rios Fernandez

Thèse de doctorat en Épidémiologie

Sous la direction de Jacqueline Clavel.

Soutenue le 27-05-2019

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de Centre de Recherche Épidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité / CRESS (U1153 / UMR_A_1125 / UMR_S_1153) (laboratoire) .

Le président du jury était Babak Khoshnood.

Le jury était composé de Jacqueline Clavel, Babak Khoshnood, Béatrice Fervers, Cécile Chevrier, Gudrun Schleiermacher, Nadia Haddy.

Les rapporteurs étaient Béatrice Fervers, Cécile Chevrier.

  • Titre traduit

    Facteurs de risque périnataux et environnementaux des neuroblastomes de l'enfant


  • Résumé

    Contexte : Le neuroblastome est une tumeur embryonnaire qui se développe à partir du système nerveux sympathique. C’est la tumeur maligne solide extra-cérébrale la plus fréquente chez les enfants de moins d’un an. La cause du neuroblastome est encore inconnue dans la majorité des cas. Cependant, les caractéristiques embryonnaires de la tumeur ainsi que sa courte latence de survenue après la naissance suggèrent l’origine périnatale de ce cancer et l’importance d’étudier les expositions survenant pendant la grossesse et les premières années de vie de l’enfant. Dans ce travail de recherche, nous avons analysé le lien entre certains facteurs périnataux et des expositions pendant la grossesse et le risque neuroblastome chez l’enfant. Matériel et méthodes : les données sont issues des enquêtes ESCALE (2003-2004) et ESTELLE (2010-2011) menées par notre équipe de recherche. Les mères de 357 cas de neuroblastome issus du Registre National des Cancers de l’Enfant (RNCE) ainsi que 1753 témoins recrutés en population générale ont répondu à un entretien qui portait sur les caractéristiques périnatales de l’enfant, les expositions maternelles pendant la grossesse, antécédents médicaux familiaux et personnels de l’enfant ainsi que sur des variables contextuelles et socioéconomiques. La taille de notre échantillon a permis de réaliser des analyses stratifiées sur l’âge au diagnostic et le statut du proto-oncogène MYCN. Résultats : une première analyse sur l’association entre les caractéristiques périnatales et le risque de neuroblastome chez l’enfant a mis en évidence des associations positives avec la présence de malformations congénitales (OR 3.6 [95% CI 1.3–8.9] parmi les enfants de moins de 18 mois) et des altérations de la croissance fœtale tels que le retard de croissance intra-utérine ou la surcroissance fœtale (OR 1.4 [95% CI 1.0-2.0]) et (OR 1.5 [95% CI 1.1–2.2], respectivement). Le fait d’être allaité était inversement associé au risque de neuroblastome (OR 0.7 [95% CI 0.5–1.0]). Des associations inverses ont été également observées avec la supplémentation maternelle préconceptionnelle en acide folique (OR 0.5 [95% CI 0.3–0.9]). La difficulté pour concevoir ou l’utilisation d’assistance médicale à la procréation n’ont pas été associé au risque de neuroblastome dans notre étude. Dans une deuxième partie de ce travail, nous avons analysé les expositions maternelles domestiques et professionnelles aux pesticides pendant la grossesse. Nos résultats suggèrent que l’utilisation domestique de pesticides pendant la grossesse pourrait augmenter le risque de neuroblastome chez l’enfant (OR 1.5 [95% CI 1.2–1.9]). Des associations positives ont été observées avec l’utilisation d’insecticides seulement (OR 1.4 [95% CI 1.1–1.9]), ou en combinaison avec d’autres pesticides (OR 2.0 [95% CI 1.1–3.4]). L’exposition professionnelle de la mère pendant la grossesse était également associée au risque de neuroblastome. La troisième partie de ce travail a porté sur l’analyse du tabagisme parental et la consommation maternelle d’alcool pendant la grossesse. La consommation maternelle de tabac était plus fréquente chez les mères des cas (24.1%) par rapport aux mères des témoins (19.7%) ; (OR 1.3 [95%CI 0.9–1.7]; OR à partir d’une méta-analyse 1.1 [95%CI 1.0–1.3]. Conclusion : nos résultats portant sur les associations entre neuroblastome, surcroissance fœtale et malformations congénitales supportent l’hypothèse d’un rôle des altérations de l’embryogénèse dans la survenue des neuroblastomes de l’enfant. Ce travail contribue à l’évidence en faveur des associations entre neuroblastome et certaines expositions pendant la grossesse, notamment l’utilisation domestique de pesticides et le tabagisme maternelle. Nos résultats soulignent l’importance des recommandations visant à réduire l’exposition aux pesticides et le tabagisme maternel pendant la grossesse. [...]


  • Résumé

    Background: Neuroblastoma is the most common extra-cranial tumor in children. Little is known about the etiology of neuroblastoma. The early age at onset and the embryonic nature suggest a role for perinatal exposures. In this work, we analyzed whether childhood neuroblastoma was associated with specific perinatal characteristics and environmental exposures around pregnancy. We assessed the following birth-related characteristics: gestational age, birth-weight and fetal growth, and the presence of congenital malformations. The maternal reproductive history before the index pregnancy and maternal intake of folic acid or vitamins/minerals before or during pregnancy was also assessed. With regards to environmental exposures related to parental habits, we focused on maternal use of household pesticides during pregnancy, parental smoking and maternal alcohol consumption. Methods: We conducted a pooled analysis of two French national-based case-control studies. The mothers of 357 neuroblastoma case and 1,783 control children younger than 6 years, frequency-matched by age and gender, completed a telephone interview that focused on sociodemographic and perinatal characteristics, childhood environment and parental lifestyle. Unconditional logistic regression was used to estimate pooled odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CIs), including matching variables, study of origin and potential confounders. A meta-analysis of our findings with those of previous studies was also conducted with regards to maternal smoking and alcohol consumption during pregnancy. We used random effects, precision-based weighting to calculate the summary OR including our results. Results: The first part of the thesis focused on perinatal characteristics. We observed that being born either small (OR 1.4 [95% CI 1.0-2.0]) or large (OR 1.5 [95% CI 1.1–2.2]) for gestational age and, among children younger than 18 months, having congenital malformations (OR 3.6 [95% CI 1.3–8.9]), were significantly associated with neuroblastoma. Inverse associations were observed with breastfeeding (OR 0.7 [95% CI 0.5–1.0]) and maternal use of any supplements containing folic acid, vitamins or minerals (OR 0.5 [95% CI 0.3–0.9]) during the preconception period. The second part of the thesis showed that maternal use of any type of household pesticide during pregnancy was associated with neuroblastoma (OR 1.5 [95% CI 1.2–1.9]). The most commonly used type of pesticides were insecticides and there was a positive association with their use alone (OR 1.4 [95% CI 1.1–1.9]) or with other pesticides (OR 2.0 [95% CI 1.1–3.4]). In the third part, our analyses showed that maternal smoking during pregnancy was slightly more often reported for the cases (24.1%) than for the controls (19.7%) (OR 1.3 [95% CI 0.9–1.7]; Paternal smoking in the year before child’s birth was not associated with neuroblastoma as independent exposure (OR 1.1 [95%CI 0.9–1.4] but the association was stronger when both parents reported having smoked during pregnancy (OR 1.5 [95% CI 1.1–2.1]. Finally, in a meta-analysis of maternal smoking and neuroblastoma the summary OR from meta-analysis was 1.1 [95% CI 1.0–1.3]. Conclusions: Our findings support the hypothesis of a defective embryogenesis in neuroblastoma since fetal growth anomalies and congenital malformations were associated with an increased risk of neuroblastoma. This work also adds to the evidence of an association between neuroblastoma and some exposures during pregnancy, such as maternal use of household pesticides and maternal smoking, which are additional reasons why to advise pregnant women to limit these exposures in this period. Further investigations are needed to clarify the role of folic acid supplementation and breastfeeding, given their potential importance in neuroblastoma prevention.


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