Prédisposition monogénique au lupus érythémateux disséminé et efferocytose

Monogenic predisposition to systemic lupus erythematosus and efferocytosis

• Auteur / Autrice : Stéphanie Guillet
• Direction : Frédéric Rieux-Laucat, Frédéric Geissmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 14/01/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Guy Gorochov
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Rieux-Laucat, Frédéric Geissmann, Guy Gorochov, Alexandre Belot, Bertrand Godeau, Cédric Auffray
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Guy Gorochov, Alexandre Belot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies monogéniques

Lupus érythémateux aigu disséminé

Mots clés libres

Cellules apoptotiques

PtdSer

ACK1

BRK

Lupus érythémateux disséminé

Efferocytose

Apoptotic cells

PtdSer

ACK1

BRK

Systemic lupus erythematosus

Efferocytosis

Résumé

Le Lupus Erythemateux disséminé (LED) est un ensemble de maladies auto-immunes caractérisées par la présence d'anticorps anti-nucléaires. La pathogenèse du lupus est inconnue à ce jour et les mécanismes de la maladie pourraient être multiples. Dans ce travail nous reportons l'identification de variants autosomaux récessifs, pertes de function, dans le domaine kinase de ACK1 et BRK respectivement, chez des patients atteints de LED de 2 familles non apparentées. Utilisant des macrophages dérivés d'iPSCs similaires aux macrophages résidents exprimant TIM4, nous montrons que la forme sauvage de ACK1 et BRK n'est pas requise pour la phagocytose de bactéries et de champignons, mais est nécessaire pour une efferocytose efficace, incluant la phagocytose mediée par l'actin de cellules apoptotiques par des macrophages humains et l'expression précoce de gène anti-inflammatoire induit par STAT3 et AKT et déclenché par l'exposition à des cellules apoptotiques. Ces résultats indiquent que l'activité kinase de ACK1 et BRK sont nécessaires pour la clearance immunologiquement silencieuse des cellules apoptotiques par les macrophages. Enfin ces données définissent un sous-groupe de patients atteints de LED avec un déficit génétique d'efferocytose qui pourrait bénéficier de thérapie ciblée dans le future.

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a collection of autoimmune diseases characterized by auto-antibodies against nuclear antigens. Pathogenesis of SLE remains unclear and disease mechanisms may be multiple. Here we report the identification of autosomal recessive loss-of-function variants in the kinase domain of ACK1 and BRK, in patients from two families with SLE. Using patients and controls iPSC-derived Tim4+ resident-like macrophages we find that wild-type ACK1 and BRK are dispensable for phagocytosis of bacteria and fungi, but are both required for efficient efferocytosis, including actin-mediated engulfment of apoptotic cells by human macrophages, and an early cell-autonomous anti-inflammatory gene expression program driven by AKT and STAT3 and triggered by apoptotic cells. These results indicate that ACK1 and BRK kinases activity are required for the immunologically silent clearance of apoptotic cells by macrophages and define genetic efferocytosis deficiency in a subset of SLE patients who may benefit from personalized therapy in the future.