Impact des antibiotiques sur la réponse des macrophages humains : l'exemple de la bédaquiline

Antibiotics impact on human macrophages response : bedaquiline case

• Auteur / Autrice : Alexandre Giraud-Gatineau
• Direction : Ludovic Tailleux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Infectiologie
• Date : Soutenance le 07/11/2019
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Pathogénomique mycobactérienne intégrée (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Martin-Verstraete
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Priscille Brodin, Olivier Neyrolles
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Louis Herrmann, Céline Cougoule

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lysosomes

Macrophages -- Activation

Antibiothérapie

Maladies bactériennes

Résistance aux maladies

Mots clés libres

Bédaquiline

TFEB

Bedaquiline

TFEB

Résumé

Les antibiotiques sont largement utilisés dans le traitement des infections bactériennes. Connus pour leur activité sur les bactéries, les antibiotiques peuvent également interférer avec le système immunitaire de l’hôte. L’objectif de cette thèse a été d’étudier l’impact de la bédaquiline (BDQ), un récent anti-tuberculeux, sur la réponse des macrophages humains. L’analyse de l’expression des gènes a pu révéler que la BDQ reprogramme les macrophages en augmentant l’expression des gènes liée aux fonctions bactéricides. Nous avons découvert que l’expression de 1495 gènes étaient différentiellement exprimées dans les macrophages infectés par Mycobacterium tuberculosis et traités par la BDQ, avec une régulation positive des gènes impliqués dans le métabolisme et l’activation des lysosomes et leur biogénèse. Le traitement par la BDQ a permis d’activer divers mécanismes de défense antimicrobiens, notamment la production d’oxyde nitrique, la fusion phagosome-lysosome et l’autophagie. Ces effets sont associés à l’activation du facteur de transcription EB, impliqué dans l’expression des gènes lysosomaux, entrainant une diminution de la survie intracellulaire de différentes espèces bactériennes naturellement resistante à la BDQ. Ainsi, la BDQ pourrait être utilisé comme composé HDT (host-directed therapy) contre les infections bactériennes.

Antibiotics are widely used in the treatment of bacterial infections. Although known for theirmicrobicidal activity, antibiotics may also interfere with the host’s immune system. The aim of this thesis is to investigated the impact of a new anti-TB drug, bedaquiline, on the innate immune response of human macrophages. Genome-wide gene expression analysis revealed that BDQ reprogramed macrophages into potent bactericidal phagocytes. We found that 1,495 genes were differentially expressed in M. tuberculosis-infected macrophages incubated with the drug, with an overrepresentation of genes involved in metabolism, lysosome biogenesis and activation. BDQ treatment triggered a variety of antimicrobial defense mechanisms, including nitric oxide production, phagosome-lysosome fusion, and autophagy. These effects were associated with activation of transcription factor EB (TFEB), involved in the transcription of lysosomal genes, resulting in enhanced intracellular killing of different bacterial species that were naturally insensitive to BDQ.