Malaria prevention in pregnancy : challenges of intermittent preventive treatment and future perspectives on prevention strategy

par Bernard Tornyigah

Thèse de doctorat en Parasitologie

Sous la direction de Nicaise Georges Tuikue Ndam.

Soutenue le 13-12-2019

à l'Université Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Mère et enfant face aux infections tropicales (laboratoire) .

Le président du jury était Sandrine Houzé.

Le jury était composé de Nicaise Georges Tuikue Ndam, Sandrine Houzé, Didier Ménard, Benoît Gamain, Jean Menotti, Michael Ofori.

Les rapporteurs étaient Didier Ménard, Lars Hviid.

  • Titre traduit

    Paludisme associé à la grossesse : défis et perspectives pour les stratégies de prévention


  • Résumé

    Le paludisme placentaire se caractérise par la séquestration des érythrocytes infectés dans les espaces intervilleux du placenta, entraînant de graves conséquences sur la mère et le foetus. La séquestration des érythrocytes ainsi infectés est médiée par VAR2CSA à la chondroïtine sulfate A (CSA) et acquisition d'une protection ont été montré dépendent de la parité. Pourtant, récemment, il a été identifié une autre variante de P.falciparum qui infecte les femmes multigestes vivant au Bénin. En l'absence d'un vaccin homologué, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a recommandés de façon mensuelle administrée le traitement préventif intermittent du paludisme pendant la grossesse (TPIg) avec la sulfadoxine-pyriméthamine (SP) à partir du deuxième trimestre de grossesse. Ce travail de thèse vise à évaluer la couverture et le bénéfice clinique de la nouvelle politique du TPI-SP, à identifier certains des défis auxquels cette nouvelle politique serait confrontée et enfin à déterminer la fonctionnalité des anticorps dirigés contre le candidat vaccin VAR2CSA afin de faciliter le développement du vaccin efficace contre le paludisme placentaire. Dans la première étude, nous avons recruté dans une approche transversale deux groupes de femmes enceintes au Ghana qui arrivaient soit à leur première consultation prénatale ou pour l'accouchement. En exploitant les informations sur les sujets inclus et en effectuant le dosage des niveaux de SP ainsi que la détection du parasite dans le sang, nous avons été en mesure de montrer que la mise en place du nouveau régime de TPI et son utilisation par les femmes enceintes est effective au Ghana. Les résultats se traduisant par une amélioration du poids de l'enfant à la naissance. Cependant, le génotypage des marqueurs de résistance parasitaire à la SP a indiqué une forte prévalence de l'haplotype quadruple dhfr/dhps et une émergence de mutations aux codons 581 et 613 de la pfdhps. Ces mutations pourraient entrainer rapidement l'apparition de phénotypes parasitaires super résistants à la SP dans nos zones d'étude et par conséquent réduire l'efficacité du TPI. Dans la deuxième étude, nous avons suivi une cohorte pré-conceptionnelle de femmes au Bénin et observé que la plupart des infections à P. falciparum survenant pendant le premier trimestre de la grossesse, sont issues d'infections asymptomatiques et submicroscopiques présentes chez celles-ci bien avant la conception. Cette étude a établi pour la première fois le rôle du portage asymptomatique des infections persistantes comme un réservoir majeur du paludisme placentaire en début de grossesse. Une troisième étude portant sur l'analyse des sous classe d'IgG acquises par les femmes enceintes du Bénin contre la région de VAR2CSA présentant un intérêt vaccinal, montre que les sous-classes IgG 3 sont particulièrement corrélés avec la protection contre la survenue de faibles poids de naissance. Les résultats de cette étude suggèrent que le vaccin en développement à base de la protéine VAR2CSA devrait favoriser l'obtention d'IgG cytophile de type 3. Dans une dernière étude, nous avons entrepris de caractériser les propriétés fonctionnelles des variants majeurs de la région id1-id2 de VAR2CSA, cible vaccinale du candidat vaccin PAMVAC. Les résultats indiquent que le variant (WR80) récemment impliquée dans l'infection des multigestes interagit avec la CSA avec une plus faible affinité comparativement à ceux des variants FCR3 et 3D7. De plus les IgG spécifiques induits chez la souris contre les 3 variants montrent des différences majeures dans la reconnaissance croisée. Les travaux réalisés au cours de cette thèse renforcent le fait que le TPI-SP reste confronté à de difficultés majeures notamment sur la couverture du premier trimestre de grossesse où les prévalences d'infections sont très élevées. Le développement de mutations parasitaires associées à plus de résistance remet en question l'efficacité de l'utilisation de la SP à terme.


  • Résumé

    Pregnancy associated malaria (PAM) is characterized by infected erythrocytes (IE) sequestration in the intervillous spaces of the placenta leading to devastating pregnancy outcomes. These sequestrations are mediated by VAR2CSA to chondroitin sulphate A(CSA). Pregnant women gain protection against PAM in a parity dependent manner. Recently, a new variant of P.flaciparum was identified to infect multigravid women living in Benin. In the absence of a licensed PAM vaccine, the World Health Orgainzation in recommends a monthly administration of intermittent preventive treatment of malaria in pregnancy(IPTp) with sulfadoxine-pyrimethamine(SP) starting from the second trimester of pregnancy. Although IPTp-SP continuous to be clinically efficacious, it's faced with a number of challenges. This study aims to assess the coverage and impact of the revised IPTp-SP policy on pregnancy and neonatal outcomes, identify some of the challenges facing the IPTp-SP policy and determine antibody functionality against the new P.falciparum variant so to advise on the way forward in PAM vaccine development. In the first study, we enrolled two different groups of pregnant women in Ghana attending either the first antenatal consultation or delivery. Using patient's information and liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometer to assay for SP uptake, we were able to show that the new IPTp-SP policy is well implemented in Ghana and translates to an observed improved birth weight (article under Revision). However, genotyping SP resistance markers among parasite isolates indicated a high prevalence of septuple pfdhfr/pfdhps post-treatment compared to first ANC. In the second study, we established and followed a preconceptional cohort of women seeking to become pregnant for the first time in Benin. This study allowed us to show high prevalence of P. falciparum infection in the first trimester of pregnancy when current prevention tools can not yet be deployed. We identified that most of these infections occurring during the first trimester of pregnancy, were derived from persistent asymptomatic and submicroscopic infections prior to conception. This study established for the first time the role of persistent sub-patent infections as a major reservoir of PAM in early pregnancy and further justifying the need for new prevention strategies that can cover this period of pregnancy. Notwithstanding these challenges, we have, in a third study, deciphered the analysis of IgG subclasses in the stoppam cohort that was made up of pregnant women of various parasitemia. The major finding here was that high levels of cytophilic IgG 3 correlate with protection against the negative effects of placental malaria, which suggest that prospective PAM vaccine should target the elicitation of cytophilic IgG's (Manuscript In preparation). In the last study, we have undertaken to characterize the functional properties of the new variant of var2csa (WR80-like) expressed by isolates capable of infecting multigradidae. Results indicate that the parasites with var2csa belonging to this type (WR80-like) are able to recognize and bind to CSA, although to low extent compared to those from FCR3 and 3D7 variants and that IgG specific to FCR3 and 3D7 var2csa were unable to inhibit their interaction to CSA (Manuscript In preparation). Conclusion: The work carried out during this thesis reinforces the fact that the TPI-SP still faces major difficulties, particularly on the coverage of the first trimester of pregnancy, where the prevalence of infections is very high. The development of parasitic mutations associated with more resistance calls into question the effectiveness of the use of MS in the long run. In addition, current efforts to develop a vaccine against placental malaria will likely require a combination of alleles to obtain an effective vaccine on field isolates.


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