Physical modeling of the organization and dynamics of intracellular organelles

par Jean-Patrick Vrel

Thèse de doctorat en Biophysique

Sous la direction de Pierre Sens.

Soutenue le 17-09-2019

à l'Université de Paris (2019-....) , dans le cadre de École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris) , en partenariat avec Physico-Chimie-Curie / PCC (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Modélisation physique de l'organisation et de la dynamique de organites intracellulaires


  • Résumé

    Les cellules eukaryotes sont compartimentées par des structures intracellulaires nommées organites. On peut citer le réticulum endoplasmique, l'appareil de Golgi, le réseau endosomal et lyzosomal. Ces structures délimitées par des membranes cellulaires sont hautement dynamiques, structures dont les composants s'échangent sans cesse entre les différents compartiments. Malgré cette dynamique, les structures qui composent les réseaux d'organites sont très stables et robustes, de sorte que l'on peut décrire un état stationnaire pour ces systèmes hors équilibre et auto-organisés. Bien qu'ils soient robustes en conditions physiologiques, ces compartiments peuvent subir des modification de structures en condition pathologiques ou sous l'effet de traitements pharmacologiques. L'auto-organisation de systèmes à l'équilibre et relativement bien compris par le biais de diagrammes de phases, où l'on peut représenter lesdites phases en fonctions de paramètres physiques, tels que la concentration, ou les interaction entre les différents composants. La situation est bien moins prédictible pour des systèmes hors équilibre. C'est là donc une question scientifique intéressante que de comprendre les mécanismes contraignant l'organisation intracellulaire, où transports actifs et modification biochimiques des composant, tout deux consommant de l'énergie, sont en compétition avec des phénomènes passifs telle que la diffusion. Nous étudions, aussi bien numériquement qu'analytiquement, des modèles d'auto-organisation et de transport, dans des systèmes où un nombre réduit de composants s'organisent par le biais de réaction stochastiques, en des structures de grandes tailles. La question principale que nous posons est de comprendre comment les dynamiques d'échanges entre compartiments (par le biais de vésiculations et de fusion) jouent de concert avec les cinétiques de maturation des composants d'organites, permettent la mise en place d'un réseau robuste. A cette fin, nous nous focalisons sur un organite type, multi-compartiments, doté d'une dynamique riche de transport et de maturation de ses composants : l'appareil de Golgi. Nous décrivons et analysons l'état stationnaire de ces systèmes, en des termes de tailles et de pureté des compartiments le composant - sont ils gros ou petit, triés dans leur composition ou mixés. De cet état stationnaire émerge spontanément un transport de vésicules entre les compartiments, dont la directionnalité est intimement liée à l'état stationnaire. Ce transport est antérograde dans les régimes triés, rétrograde dans les régimes mixés. Des interactions locales, entre les compartiments et ce qu'ils renferment (protéines dont le nom générique est cargo), suffisent à biaiser ces dynamiques de transport. Cela impacte à la fois le temps de résidence des cargos, mais aussi leur localisation dans le système. La capacité de cet organite à trier ces cargos dépend cependant grandement de l'état stationnaire précédemment décrit.


  • Résumé

    Eukaryotic cells are highly compartmentalized into intracellular organelles, such as the endoplasmic reticulum, the Golgi apparatus, endosomes and lysosomes. These are dynamical structures bounded by lipid membranes, within which components undergo biochemical modification by enzymes, and between which components are constantly being exchanged. Despite their highly dynamical nature, their spatial organization is fairly well conserved over time, so that they could be seen as stationary states of a highly non-equilibrium, and multi-component system. On the other hand, this organization has been observed to be totally disorganized in pathologies or drug treatments. Self-organization in equilibrium systems is fairly well understood by means of phase diagrams where the occurrence of different phases (dispersed, condensed, phase separated) depends on physical parameters (concentrations, interaction energy between components). The situation is much less clear for non-equilibrium systems. It is therefore an exciting challenge to reach a quantitative understanding of the mechanisms dictating the intra-cellular organization, where active transport and biochemical modification by energy-consuming enzymes compete with purely passive phenomena such as diffusion. We design and study, both analytically and numerically, simple models of self-organization and transport in systems where a limited number of components may self-organize into larger structures by means of stochastic reactions. Our main fundamental question is to determine how the interplay between the dynamics of inter-organelle exchange (by means of vesicle secretion, transport and fusion) and the kinetics of biochemical maturation within organelles may yield a precise and robust organelle network. To this end we focus on one "stereotype" organelle, that is already multi-compartments and with a very rich dynamics of vesiculation, fusion and maturation: the Golgi Apparatus. We describe and understand the steady-state organization of such systems, in term of compartments' size and purity - how big and well sorted are the different compartments. From this steady-state, a vesicular transport spontaneously emerges, whose directionality is linked to the steady-state organization. It is anterograde in a pure regime, and retrograde in a mixed configuration. Local interaction between components being transported, and membranes are sufficient to bias those transport. This both change the kinetics of transport in the system, and thus their location in the compartments. How efficient the system is in sorting these elements, strongly relies on the steady-state organization and the vesicular transport.

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