Simulation of receptor-ligand recognition mechanisms of human Glutahione Transferases by free energy landscape calculation : Applications to the science of taste and cancer.

Simulation des mécanismes de reconnaissance ligand-récepteur des glutathion transférases humaines par calcul du paysage d’énergie libre : Applications à la science du goût et au cancer.

• Auteur / Autrice : Paul Grassein
• Direction : Patrick Senet, Fabrice Neiers
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 22/03/2019
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Interdisciplinaire Carnot de Bourgogne (ICB) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Eric Lesniewska

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands

Interférométrie de bio-couche

Interférométrie

Calorimétrie

Cancer

Mots clés libres

Hgst

Reconnaissance ligand-Récepteur

Paysage d'énergie libre

Réponse linéaire

Hgst

Ligand-Receptor recognition

Free energy landscape

Linear response theory

Résumé

Les protéines hGSTs (Glutathions Transférases humaines) sont des enzymes qui jouent un rôle majeur dans la détoxification de notre organisme et qui sont impliquées dans le développement du cancer. Le mécanisme moléculaire par lesquel les hGSTs sélectionnent une grande diversité de ligands (médicaments, pesticides...) est incompris jusqu’à ce jour. Comprendre les mécanismes de reconnaissance ligand‐récepteur des hGSTs est un enjeu fondamental majeur aux implications sociétales et économiques fortes pour la recherche sur le cancer et pour les industries agroalimentaire et pharmaceutique (cf. projet détaillé). Dans cette thèse nous utiliserons des moyens de calcul à haute performance pour réaliser des simulations de dynamique moléculaire tout atome en solvant explicite des hGSTs (système de plusieurs centaines de milliers d’atomes). L’équipe a une grande expérience de ce type de défis numériques acquise avec la simulation des protéines chaperones HSP. L’approche novatrice de l’analyse des paysages d’énergie libre des HSP développé récemment dans l’équipe sera adaptée à l’étude des GSTs et une nouvelle modélisation du paysage d’énergie libre (couplage de l’approche de Landau et de la dynamique moléculaire) sera développée dans la thèse pour élucider les mécanismes ligand‐récepteur des GSTs. Des ligands odorants et issus de la chimiothérapie seront utilisés comme modèles et les résultats théoriques seront comparés aux données expérimentales obtenues par différentes techniques (calorimétrie, fluorescence, interférométrie de bio‐couches , nanosondes) à l’Université de Bourgogne.

The hGSTs (Human Glutathione Transferases) proteins are enzymes which play a major role in the detoxification of our organism and which are involved in the development of cancer. The molecular mechanism by which the hGSTs select a wide variety of ligands (drugs, pesticides, etc.) is not understood to this day. Understanding the mechanisms of ligand-receptor recognition of hGSTs is an issue with a major societal and economic implication for the research on cancer and for the agro-food and pharmaceutical industries (see detailed project). In this thesis we will use high performance computing means to carry out simulations of molecular dynamics any atom in explicit hGSTs solver (system of several hundred thousand atoms). The team has extensive experience with this type of digital challenge acquired with the simulation of the HSP chaperone proteins. The approach of the free energy landscape analysis of developed HSPs recently in the team will be adapted to the study of GSTs and a new modeling of the free energy landscape (coupling of the Landau approach and of the molecular dynamics) will be developed in the thesis to elucidate the ligand-receptor mechanisms of GSTs. Odorous ligands derived from chemotherapy will be used as models and the theoretical results will be compared to experimental data obtained by different techniques (calorimetry, fluorescence, bio-layer interferometry, nanosondes) at the University of Burgundy.