Caractérisation des réponses immunitaires périphériques des cancers épithéliaux exprimant les papillomavirus humains

Characterization of peripheral immune responses of epithelial cancers expressing human papillomaviruses

• Auteur / Autrice : Laurie Spehner
• Direction : Yann Godet, Christophe Borg
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 19/11/2019
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions hôte-greffon-tumeur- ingénierie cellulaire et génique - UFC / HOTE GREFFON
• Partenaire(s) de recherche : site en préparation : Université de Franche-Comté (1971-2024)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Adotevi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yann Godet, Christophe Borg, Olivier Adotevi, Thierry Lecomte, François-Clément Bidard, Michael Herfs
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Lecomte, François-Clément Bidard
• DOI : 10.70675/a11eb316zc10ez498bz9539zdbdd79ad0485

Mots clés

Mots clés contrôlés

Kystes épidermoïdes

Marqueurs biologiques

Canal anal

Cancer

Pronostic (médecine)

Immunologie

Lymphocytes infiltrant les tumeurs

Lymphocytes T

Papillomavirus humains

Télomérase

Cellules myéloïdes suppressives

Mots clés libres

SCCA

Biomarqueur

M-MDSC

TILs

Papillomavirus humain

Télomérase

SCCA

Biomarker

M-MDSC

TILs

Human papillomavirus

Telomerase

Résumé

L’augmentation de l’incidence et l’absence de ressources thérapeutiques pour les formes non opérables de patients atteints d’un cancer HPV+ est un enjeu important. La forte immunosurveillance au sein des tumeurs associées aux HPV ainsi que la présence d’antigènes viraux associée à l’oncogenèse de ces cancers devraient privilégier le développement de stratégies d’immunothérapies comme la vaccination anti tumorale ainsi que le transfert adoptif de TILs. Ces avancées technologiques incitent à mieux comprendre les réponses immunitaires dans ces pathologies et à développer des stratégies combinant les immunothérapies pour le traitement de l’ensemble des cancers liés aux HPV. Nous avons dans un premier temps recherché les antigènes de tumeurs associés au pronostique de patients atteints d’un cancer du canal anal. Les patients ont été traités par une combinaison de chimiothérapies dont son bénéfice thérapeutique a été démontré par notre équipe. Le monitoring des réponses T spécifiques dans le sang périphérique de ces patients a permis de montrer que la Télomérase est un antigène de tumeur associé au SCCA ; et que la présence de LT Th1 spécifiques de la Télomérase est un facteur prédictif de la survie sans progression à 12 mois. Nos données ont également mis en évidence l’influence des M-MDSC sur les réponses immunitaires T spécifiques de nos antigènes ainsi que sur la survie des patients atteints d’un SCCA. Aucun effet des Treg n’a été observé sur les réponses immunitaires et la survie dans cette maladie. Les M-MDSC sont un facteur pronostique de la réponse au traitement des patients atteints d’un SCCA traités par chimiothérapies. Le second travail de cette thèse a permis de valider la faisabilité d’isoler des TILs à partir de prélèvements biopsiques issus de patients atteints d’un cancer HPV+. Les réponses immunitaires T spécifiques des oncoprotéines d’HPV16 sont corrélées dans 50 et 60% des cas entre le sang périphérique et la tumeur. Le dernier objectif de ce travail de thèse a permis de démontrer l’immunogénicité de la protéine SALL4, un facteur de transcription associé à la pluripotence et à l’auto-renouvèlement des cellules souches embryonnaires. Nous avons généré une technologie d’analyse des réponses CD4 Th1 anti-SALL4 permettant le suivi des réponses immunes chez les patients atteints d’un adénocarcinome digestif. Nos travaux ont également permis de montrer une faible fréquence de LT spécifiques de SALL4 dans le sang périphérique de patients atteints d’un SCCA. Ces résultats suggèrent que la présence de réponses spécifiques de SALL4 dans le sang périphérique de patients atteints d’un SCCA pourrait être l’objet d’une immunosurveillance menant à une diminution de la fréquence des LT CD4 SALL4+. Il serait intéressant d’analyser la présence de LT spécifiques de cet antigène dans des formes précoces de cancers HPV+.

The increased incidence and the lack of therapeutic resources for non-operable forms of HPV+ cancer patients constitutes a major challenge. High immunosurveillance in HPV-associated tumors and the presence of viral antigens associated with oncogenesis of these cancers should focus on the development of immunotherapy strategies such as anti-tumor vaccination and adoptive transfer of TILs. These technological advances encourage a better understanding of immune responses in these pathologies and aim to develop strategies combining immunotherapies for the treatment of all HPV-related cancers. We first looked for tumor antigens associated with the prognosis of patients with anal canal cancer. The patients were treated with a combination of chemotherapy whose therapeutic benefit was demonstrated by our team. Monitoring specific T-immune responses in the peripheral blood of these patients has shown that telomerase is a tumor antigen associated with SCCA; and moreover that the presence of Telomerase-specific LT Th1 is a predictor of progression-free survival at 12 months. Our data also highlighted the influence of M-MDSC on the T-specific immune responses of our antigens as well as on the survival of patients with SCCA. As a result, M-MDSCs are a prognostic factor in the response to treatment of patients with metastatic SCCA treated with chemotherapy. The second work of this thesis validated the feasibility of isolating TILs from biopsy samples from patients with HPV-associated cancer. The specific T immune responses of HPV16 oncoproteins are correlated in 50 and 60% of cases between peripheral blood and tumor. The final objective of this thesis work demonstrated the immunogenicity of the SALL4 protein, a transcription factor associated with pluripotency and self-renewal of embryonic stem cells. We have generated anti-SALL4 CD4 Th1 response analysis technology to monitor immune responses in patients with digestive adenocarcinoma. Our work has also shown a low frequency of SALL4-specific T responses in the peripheral blood of patients with SCCA. These results suggest that the presence of specific SALL4 responses in the peripheral blood of SCCA patients could be subject to immunomonitoring resulting in a decrease in the frequency of CD4 LT SALL4+. It would be interesting to analyze the presence of specific LT of this antigen in the early forms of HPV-related cancers.