Conception, synthèse et évaluation de quinoxalines et d'analogues comme inhibiteurs de la kinase HsPim-1

Design, synthesis and biological evaluations of quinoxalines and analogues as Pim-1 kinase inhibitors

• Auteur / Autrice : Bruno Oyallon
• Direction : Marie-Claude Viaud-Massuard, Caroline Denevault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 05/12/2019
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Groupe Innovation et Ciblage Cellulaire (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Schmidt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Roger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Sophie Voisin-Chiret, Ahcène Boumendjel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse (chimie)

Quinoxaline

Cellules -- Perméabilité

Chimie pharmaceutique

Tests de toxicité in vitro

Inhibiteurs

ATP

Médicaments -- Récepteurs

Pharmacologie clinique

Anticancéreux

Leucémie murine

Virus de la leucémie murine

Analogues

Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines

Mots clés libres

Kinase HsPim-1

Kinases PIM

Inhibitor

Leukemia

Quinoxaline

Kinase

Pim-1

Résumé

Les kinases Pim (proviral integration site for moloney murine leukemia virus) sont impliquées dans la survie, la prolifération et la différenciation cellulaire ainsi que dans l’apoptose et la chimiorésistance. Elles agissent comme des facteurs de survie oncogéniques. De par leurs particularités structurales et leur implication dans l’oncogénèse, les kinases Pim représentent des cibles de choix pour le développement de nouveaux traitements anti-cancéreux. Des travaux préliminaires ont permis d'identifier un nouveau chef de file 1 de type acide quinoxalin-2-carboxylique, capable d'inhiber in vitro l'activité enzymatique de Pim-1 (CI50 = 74 nM). Les études in silico suggèrent que ce composé agit comme un inhibiteur non mimétique de l’ATP. L'objectif de ce projet était de concevoir des analogues du composé 1 inhibiteurs de Pim-1. Ces composés ont été testés sur un panel de kinases de mammifères incluant Pim-1 ainsi que sur 3 lignées cellulaires de leucémie.

Pim (proviral integration site for Moloney murine leukemia virus) kinases play a crucial role in cell survival, proliferation and cell differentiation as well as in apoptosis and chemoresistance. They act as oncogenic survival factors. Due to their structural features and their role in oncogenesis, Pim kinases are relevant targets for new anti-cancer therapies.Preliminary studies permitted to identify quinoxaline-2-carboxylic acid 1 as a new lead compound. This compound was able to inhibit Pim-1 in vitro activity (IC50 = 74 nM). In silico studies have shown that this compound could act as a non-mimetic ATP inhibitor. Our objective was to design and synthesize analogues of compound 1 with an optimised activity on Pim-1. These compounds were tested on a panel of mammalian kinases and on 3 leukemic cell lines.