Etude de l'impact des infections parasitaires et virales sur les maladies inflammatoires médiées par les lymphocytes T

Study of the impact of parasitic and viral infection on inflammatory diseases mediated by T lymphocytes

• Auteur / Autrice : Ali Hassan
• Direction : Nicolas Blanchard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 21/11/2019
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autoimmunité

Paludisme

Maladies auto-inflammatoires

Mots clés libres

Plasmodium

LDV

Auto-immunité

Immuno-modulation

Plasmodium

LDV

Auto-immunity

Immuno-modulation

Résumé

Certains microorganismes sont capables de moduler le système immunitaire de leur hôte, ce qui peut influencer positivement ou négativement le développement et la progression de maladies inflammatoires d'origines infectieuses et auto-immunes. L'infection par certaines souches de Plasmodium, l'agent du paludisme, peut altérer des réactions auto-immunes et la co-infection avec des espèces concurrentes de Plasmodium peut modifier l'évolution clinique du paludisme. Cependant les mécanismes sous-jacents restent mal définis. Dans ce projet, nous avons étudié l'impact de certains souches de Plamsodium sur le neuropaludisme expérimental (NPE) et l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), qui sont deux maladies inflammatoires médiées par les lymphocytes T. Nous avons observé que certaines souches de paludisme chez le rongeur protègent contre le NPE et l'EAE. Par la suite, nous avons montré que les effets protecteurs sont indépendants du parasiteet entièrement dus à un virus à ARN, le lactate dehydorogenase elevating virus (LDV), co-hébergé dans le sang parasité par Plasmodium. La protection est corrélée à une réponse immune précoce typique d'une signature IFN I. Nos analyses fonctionnelles ont établi que la protection contre le NPE est due à une diminution des réponses pathogènes des LT CD4+ Th1, résultant d'une réduction de l'abondance des cellules dendritiques conventionnelles spléniques et d'une altération de la production d'IL-12p70, dépendante de l'IFN-I. En outre, nous avons montré que le LDV protège contre l'EAE en atténuant la différenciation des LT encéphalitogènes productrices d'IFN-ƴ, d'IL-17 et de GM-CSF. Notre étude a permis d'identifier un virus immuno-modulateur co-hébergé dans plusieurs stocks de Plasmodium. Au-delà de l'impact sur la communauté qui étudie le paludisme dans des modèles de rongeurs, cette étude apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes de protection contre les maladies inflammatoires véhiculés par l'infection. Ceci pourrait être utile dans la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutique contre les complications associées au paludisme et contre l'auto-immunité.

Some microorganisms are able to modulate the immune system of their host, which can influence the development and progression of inflammatory diseases positively or negatively. Co-infection with concurrent species or a simple infection with certain strains of Plasmodium, the malaria agent, can alter the clinical course of malaria as well as autoimmune reactions, but in both cases the underlying mechanisms remain poorly defined. In this project, we studied the impact of certain strains of Plasmodium on the development of experimental cerebral malaria (ECM) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which are respectively an infectious and autoimmune inflammatory disease mediated by T lymphocytes. We showed that some rodent strains of malaria protect against ECM and EAE. Then, we found that the protective effect is independent from the parasite and is entirely due to an RNA virus, the lactate dehydrogenase elevating virus (LDV), co-hosted in Plasmodium-parasitized blood. The protection was correlated with an early immune response typical of type I IFN signature. Our functional analyzes indicated that the protection against ECM is due to a decrease in the pathogenic responses of Th1 CD4+ cells, resulting from an IFN-I-dependent reduction in the abundance of conventional splenic dendritic cells and in the production of IL-12p70. In addition, we established that LDV protects against EAE by attenuating the differentiation of IFN-ƴ, IL-17 and GM-CSF-producing encephalitogenic T cells. Our study identified an immunomodulatory virus co-hosted in several Plasmodium stocks, which will have an impact on the mouse malaria community. In addition, this study sheds new light on the mechanisms of protection against inflammatory diseases by infectious agents, which could be useful in the implementation of new therapeutic strategies against malaria complications and autoimmunity.