Développement de thérapies pharmacologiques innovantes dans le traitement des dégénérescences rétiniennes héréditaires

Development of innovative pharmacological therapies for the treatment of hereditary retinal degenerations

• Auteur / Autrice : Agnès Brun
• Direction : Hélène Dollfus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 30/09/2019
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de génétique médicale (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Franck Pfrieger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Dollfus, Franck Pfrieger, Guy Lenaers, Isabelle Perrault
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Guy Lenaers, Isabelle Perrault

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Réponse aux protéines mal repliées

Stress oxydatif

Pharmacologie oculaire

Thérapeutique

Dégénérescence rétinienne

Mots clés libres

Rétinopathies pigmentaires

VPA

Inhibiteur GADD34/PP1c

Thérapie pharmacologique

UPR

Retinitis pigmentosa

VPA

GADD34/PP1c inhibitor

Pharmacologic therapy

UPR

Résumé

Les rétinopathies pigmentaires sont la première cause de dégénérescence rétinienne héréditaire, affectant 1,5 millions de personnes dans le monde. A ce jour, aucun traitement n’est disponible dans la majorité de ces pathologies. Basé sur une étude antérieure, le projet vise au développement d’un traitement dans certaines d’entre elles. L’approche testée cible une voie activée dans plusieurs de ces atteintes ; l’Unfolded Protein Response (UPR), mécanisme de réponse au stress activée en particulier an cas de surcharge protéique. Le traitement permet de diminuer cette charge protéique. Il est composé d’IFB-088, inhibiteur du complexe GADD34/PP1c, permettant le maintien de l’inhibition de la traduction induit par l’UPR et d’acide valproïque stimulant BiP et les capacités de repliement du réticulum. Il a été testé dans deux modèles présentant une activation de l’UPR. Les résultats ont montré qu’il pouvait ralentir la dégénérescence rétinienne à court terme, réduisant le stress cellulaire et maintenant les capacités visuelles.

Retinitis pigmentosa is the first cause of inherited retinal degeneration affecting 1.5 million persons worldwide. Currently, there is no available treatment for most of these diseases. Based on a previous study, the project aims to develop a treatment for some of them. The tested approach targets a common cellular pathway activated in many of these diseases; the Unfolded Protein Response (UPR), pathway activated in response to a stress due to a protein overload. The treatment decreases this overload. is the treatment is composed of IFB-088, a GADD34/PP1c inhibitor, allowing maintaining the translation inhibition and of valproic acid which increases BiP and the folding capacities of the reticulum. The treatment was tested in two models displaying UPR activation. In these models, the treatment slow-down the short-term retinal degeneration by decreasing cellular stress to maintain visual capacities.