Rôle de Wnt5a dans la fonction lysosomale, l’accumulation intracellulaire du cholestérol, et l’athérosclérose

par Sara Awan

Thèse de doctorat en Pharmacologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Philippe Boucher.

Soutenue le 31-05-2019

à Strasbourg , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) , en partenariat avec Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg) (laboratoire) .

Le président du jury était Joachim Herz.

Le jury était composé de Philippe Boucher, Joachim Herz, Soraya Taleb, Jean Gruenberg, Catherine-Laure Tomasetto, Ali Hamiche.

Les rapporteurs étaient Soraya Taleb, Jean Gruenberg.

mots clés

• Wnt5a
• MTORC1
• LELs
• Npc1&2
• Athérosclérose
• Cholestérol -- Métabolisme
• Protéines Wnt
• Maladie de Niemann-Pick de type C
• Protéine NPC1
• Voie de signalisation Wnt

Résumé

Nous avons identifié, un ligand de Wnt, Wnt5a, comme faisant partie intégrante du complexe mTORC1, qui régule la fonction lysosomal et favorise le trafic intracellulaire du cholestérol. En diminuant l’activité de mTORC1 et en activant l’axe autophagie-lysosome, Wnt5a adapte les concentration du cholestérol intracellualire aux besoins de la cellule. Wnt5a favorise l’export du cholestérol depuis les endosomal/lysosomal (LELs) vers le réticulum endoplasmique (RE), limite l’accumulation intracellulaire du cholestérol, et protège contre l’athérosclérose. D’un point de vue mécanistique, Wnt5a se lie aux membranes riches en cholestérol et interagit spécifiquement avec la protéine membranaire Niemann-Pick C1 (NPC1), la protéine soluble Niemann-Pick C2 (NPC2), deux protéines lysosomales qui régulent l’export du cholestérol à partir des LELs. En conséquence, l’absence de Wnt5a inhibe la fonction lysosomale et l’autophagie, ainsi que la sortie du cholesterol hors des LELs. Ceci resulte en l’accumulation de larges corps d’inclusion intracellulaires, de larges LELs riches en cholestérol, d’une diminution du cholestérol au niveau du RE.

mots clés

• Wnt5a
• MTORC1
• LELs
• Npc1&2

Titre traduit

Role of Wnt5a in lysosoma l function : intracellular cholesterol accumulation and atherosclerosis

Résumé

We identified the Wnt ligand, Wnt5a, as a member of the nutrient/energy/stress sensor, mTORC1 scaffolding complex, which drives lysosomal function and promotes cholesterol trafficking. By decreasing mTORC1 activity and by activating the autophagy-lysosomal axis, Wnt5a senses changes in dietary cholesterol supply, promotes endosomal/lysosomal (LELs) cholesterol egress to the endoplasmic reticulum (ER), and protects against atherosclerosis. Moreover, Wnt5a binds cholesterol-rich membranes and specifically interacts with two lysosomal proteins Niemann–Pick C1 and Niemann–Pick C2 that regulate cholesterol export from LELs. Consequently, absence of Wnt5a decoupled mTORC1 from variations in LELs sterol levels, and this resulted in accumulation of large intracellular inclusion bodies, large LELs and low ER cholesterol.