Identification de nouveaux acteurs du métabolisme des HDL : impact sur les maladies cardiovasculaires

Identification of novel actors implicated in HDL metabolism : impact on cardiovascular diseases

• Auteur / Autrice : Lise Hardy
• Direction : Wilfried Le Goff
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Fève
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathilde Varret, Laurent Yvan-Charvet, David-Alexandre Trégouët
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Romain Barrès, David Masson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étiologie

Athérosclérose

Méthylome

Transporteurs ABC

Effets physiologiques

Métabolisme

Lipoprotéines de haute densité

Mots clés libres

Métabolisme des HDL

Phospholipidome

ABCG1

Méthylation de l'ADN

Maladies cardiovasculaires

Hépatocytes

HDL lipid metabolism

Phospholipidome

DNA methylation

Cardiovascular diseases

Résumé

De faibles concentrations de cholestérol associé aux HDL (HDL-C) est un facteur de risque indépendant des maladies cardiovasculaires (MCV). Les HDL sont capables de réaliser de l’efflux de lipides des tissus périphériques pour assurer son retour vers le foie, et ont des rôles athéroprotecteurs. Le travail mené ici vise à identifier de nouveaux acteurs impliqués dans la détermination des fonctions des HDL. Le transporteur ABCG1 réalise de l’efflux de cholestérol, de phospholipides (PL), ou encore de vitamines à partir des macrophages périphériques vers les HDL. Nous avons montré que la stimulation de l’expression d’ABCG1 dans l’hépatocyte favorisait un réarrangement du contenu des HDL en PL. Ce remodelage est associé à une amélioration de la capacité d’efflux de cholestérol des HDL et de leur fonction anti-inflammatoire. En parallèle, des études épidémiologiques nous ont permis d’identifier ZNF471, nouveau facteur de transcription. Il semble capable de moduler l’expression et l’activité de protéines clés du métabolisme des lipides, via une régulation épigénétique impactant la méthylation de l’ADN : ZNF471 dans les hépatocytes augmente la méthylation de l’ADN sur la région promotrice du gène codant la CETP. En conséquence, l’expression du gène et l’activité protéique de la CETP sont réduits, ce qui favorise l’accumulation de HDL-C. De plus, les capacités d’efflux de cholestérol des HDL sont également stimulées par ZNF471. Ces travaux de recherche permettent l’identification de nouveaux acteurs du métabolisme des lipoprotéines HDL. Ils ouvrent ainsi la voie à de nouvelles explorations thérapeutique et mécanistique sur les rôles des HDL dans les MCV liées à l’athérosclérose.

Since low concentrations of High-Density Lipoproteins-cholesterol (HDL-C) are associated with increased cardiovascular disease (CVD) risk, HDL are recognized as protective in atherosclerotic CVD (ASCVD). Indeed, HDL promote lipid efflux from macrophages and other atheroprotective activities. Here, we aimed to identify new factors implicated in the determination of atheroprotective functions of HDL. ATP-Binding Cassette G1 (ABCG1) transporter perform cholesterol, phospholipids or vitamin efflux from peripheral macrophages to HDL. We showed that ABCG1 expression in hepatocytes promoted HDL phospholipid content rearrangement. This HDL remodeling is associated with a better cholesterol efflux capacity and an improvement of their anti-inflammatory properties. Simultaneously, epidemiological studies allow us to identify a novel transcription factor, ZNF471 (Zinc Finger Protein 471). ZNF471 seems to modulate expression and activity of key proteins implicated in lipid metabolism, through epigenetic DNA methylation regulation. We highlighted that ZNF471 expression in hepatocytes increased DNA methylation in CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein) gene promoter region. As a consequence, CETP gene expression and protein activity were diminished, which raised HDL-C circulating concentrations. We also pointed out that ZNF471 expression stimulated HDL cholesterol efflux capacities. This work allows the identification of novels genetic and epigenetic actors in determining HDL lipoproteins activities. It paves the way for new therapeutic and mechanistic insights on the roles of HDL in ASCVD.