Biological mechanisms driving neurodegeneration in Multiple Sclerosis : an in vivo approach combining positron emission tomography and high field magnetic resonance imaging

par Emilie Poirion

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Bruno Stankoff.

Le président du jury était Aurélie Kas.

Le jury était composé de Alexandre Vignaud, Virginie Callot.

Les rapporteurs étaient Paulo Loureiro de Sousa, Matilde Inglese.

  • Titre traduit

    Mécanismes biologiques à l'origine de la neurodégénérescence dans la Sclérose en Plaques : une approche in vivo associant tomographie par émission de positrons et imagerie par résonance magnétique à haut champ


  • Résumé

    La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante du système nerveux central, qui représente la première cause de handicap non-traumatique du jeune adulte. Il a été démontré que le principal mécanisme impliqué dans la progression du handicap était une atteinte neuronale dégénérative. Les mécanismes à l’origine de la neurodégénérescence sont cependant peu connus in vivo. Des études post-mortem ont mis en évidence le rôle d’une inflammation persistante impliquant le système immunitaire innée, en association avec un échec de la remyélination dans la substance blanche ainsi que les lésions corticales. Cette thèse a pour objectif de développer des techniques d’imagerie permettant de quantifier et cartographier l’activation des cellules de l’immunité innée ainsi que les changements en myéline, en combinant la tomographie par émission de positons (TEP) et l’IRM à haut champ. À cette fin, j'ai tout d'abord mis au point une méthodologie de post-traitement permettant de générer des cartes individuelles et régionales de l’atteinte et de la réparation des tissus, utilisée pour la quantification de l'activation des cellules immunitaires innées ainsi que pour l’étude de la démyélinisation/remyélinisation dans les lésions de la substance blanche ainsi que dans le cortex. J’ai combiné la TEP au [18F]-DPA714, ciblant principalement les cellules immunitaires innées activées, et l’IRM multimodale à 3T évaluant les dommages structurels dans une cohorte de patients SEP présentant une forme rémittente ou progressive de la maladie. J'ai montré que les patients SEP étaient caractérisés par un niveau de neuroinflammation très hétérogène et qu'un grand sous-ensemble de lésions de la substance blanche considérées comme inactives en IRM étaient en réalité très actives en TEP, suggérant des lésions actives chroniques. J'ai montré que cette inflammation persistante était en lien avec les trajectoires individuelles du handicap. Ensuite, j’ai étudié si la proximité du liquide céphalo-rachidien (LCR) pouvait influencer les cellules immunitaires innées des substances blanche et grise profondes. J'ai démontré la présence d’un gradient d'activation des cellules immunitaires innées à proximité du LCR ventriculaire, corrélé au gradient périventriculaire d’atteintes microstructurales, pouvant également expliquer en partie du handicap clinique. Dans le but de quantifier la dynamique de la myéline dans le cortex, j'ai appliqué l'imagerie par transfert de magnétisation et généré des cartes individuelles de démyélinisation et de remyélinisation dans les tissus corticaux. J'ai ensuite montré que les profils individuels de remyélinisation de la substance blanche étaient hétérogènes selon les sujets et contribuaient au handicap des patients SEP. Enfin, j'ai appliqué pour la première fois la transmission parallèle utilisant la modulation RF dynamique sur un système IRM 7T afin de visualiser les lésions corticales au niveau du cerveau entier, ouvrant ainsi la voie à une meilleure détection de ces lésions dans les études futures. Les résultats acquis dans ce travail devraient permettre d’appliquer de nouveaux outils d’imagerie permettant de cartographier les mécanismes à l’origine de la neurodégénérescence dans la SEP dans les études futures, d’ouvrir la perspective de la stratification du patient, de concevoir de nouvelles méthodes d’essais de réparation et de neuroprotection et d’optimiser les soins.


  • Résumé

    Multiple Sclerosis (MS), an inflammatory and demyelinating disease of the central nervous system, is the leading cause of non-traumatic neurological disability in young adults in western countries. It is now well accepted that neurodegeneration is the key mechanism underlying disability progression in this disease. The biological mechanisms leading to neurodegeneration remains poorly understood in vivo, but pathological post-mortem studies have pointed the potential contribution of a persisting inflammation involving the innate immune system together with a failure of endogenous repair in white matter (WM) and cortical lesions. This thesis aimed at developing imaging tools able to quantify and map innate immune cell activation and myelin dynamics though a combination of positron emission tomography (PET) and advanced high field magnetic resonance imaging (MRI) in patients with MS. For this purpose I have first developed a post processing methodology that allows the generation of individual and regional maps of tissue damage and repair, which was used for the quantification of innate immune cell activation as well as for the investigation of demyelination/remyelination in WM lesions and in the cortex. We have combined TSPO PET with [18F]-DPA714, targeting mainly activated innate immune cells, and multimodal 3T MRI, assessing structural damage, in a cohort of MS patients with either a relapsing or a progressive form of the disease. I showed that patients with MS were characterized by a very heterogeneous level of neuroinflammation, and that a large subset of WM lesions considered as inactive on MRI were actually very active on PET, a finding suggestive of chronic active lesions. I further showed that this persisting inflammation correlated with individual trajectories of disability. Then, I have questioned whether the proximity to the cerebrospinal fluid (CSF) could influence innate immune cells in the deep white and grey matter. I demonstrated a clear gradient of innate immune cells activation in vicinity to ventricular CSF, which correlated with the periventricular gradient of microstructural damage, and could also explain part of clinical disability. Aiming to quantify myelin dynamics in the cortex I have applied Magnetization Transfer Imaging and generated individual maps of demyelination and remyelination in cortical tissues. I then showed that cortical and WM individual remyelination profiles were heterogeneous among subjects, and were synergistically contributing to disability in MS. Finally, I have applied for the first time the parallel transmission using dynamic RF-shimming on a 7T MRI system to visualize cortical lesions at the whole brain level, paving the way for an improved detection of these lesions in future studies. Results acquired in this work should allow to apply new imaging tools mapping the mechanisms that drive neurodegeneration in MS in future studies, opening the perspective of patient stratification, novel design for repair and neuroprotection trials, and optimization of care.


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