Identification of genetic modifiers in Hereditary Spastic Paraplegias due to SPAST/SPG4 mutations

par Livia Parodi

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Alexandra Dürr.

Le président du jury était Bruno Stankoff.

Le jury était composé de Christel Depienne, Cyril Goizet.

Les rapporteurs étaient Lesley Jones, Susanne de Bot.

  • Titre traduit

    Identification des facteurs modificateurs génétiques dans les Paraplégies Spastiques Héréditaires dues aux mutations du gène SPAST/SPG4


  • Résumé

    Les Paraplégies Spastiques Héréditaires (PSHs) sont un groupe de maladies neurodégénératives rares qui surviennent suite à la dégénérescence progressive des voies corticospinales, entraînant une spasticité des membres inférieurs, signe distinctif de la pathologie. Elles se caractérisent par une extrême hétérogénéité qui concerne à la fois les facteurs génétiques et cliniques, ainsi que d’autres aspects de la maladie, tels que l’âge d’apparition et la sévérité des signes. Cette variabilité est typiquement observée chez les patients porteurs de mutations pathogènes dans SPAST, le gène le plus fréquemment muté dans les PSHs. Après avoir réuni une cohorte de 842 patients mutés dans SPAST, nous avons utilisé une combinaison de différentes approches de Séquençage de Nouvelle Génération (NGS) afin de mieux comprendre les causes de l’hétérogénéité observée chez les patients, afin d’identifier des facteurs génétiques responsables de variations de l’âge au début de la maladie. Les données résultantes du génotypage de l’ensemble du génome ont ainsi été utilisées pour effectuer des analyses d’association et de liaison qui, combinées aux données de séquençage de l’ARN, ont permis d’identifier différents variantes/gènes candidats, potentiellement impliqués comme facteurs modificateurs de l’âge de début des SPAST-PSHs.


  • Résumé

    Hereditary Spastic Paraplegias (HSPs) are a group of rare, inherited, neurodegenerative disorders that arise following the progressive degeneration of the corticospinal tracts, leading to lower limbs spasticity, the disorder hallmark. HSPs are characterized by an extreme heterogeneity that encompasses both genetic and clinical features, extending to additional disorder’s features, such as age of onset and severity. This phenotypic variability is typically observed among HSP patients carrying pathogenic mutations in SPAST, the most frequently mutated HSP causative gene. After assembling a cohort of 842 SPAST-HSP patients, a combination of different Next Generation Sequencing approaches was used to dig deeper into the causes of the observed heterogeneity, especially focusing on the identification of age of onset genetic modifiers. Sequencing data resulting from Whole Genome Genotyping were used to perform both association and linkage analysis that, combined with RNA sequencing expression data, allowed to identify different candidate variants/genes, potentially acting as SPAST-HSP age of onset modifiers.


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