Potentiel thérapeutique de l'activation du récepteur nucléaire PPARgamma dans la myélofibrose

Therapeutic Potential of Activation of the Nuclear Receptor PPARgamma Pathway in Myelofibrosis

• Auteur / Autrice : Juliette Lambert
• Direction : Stéphane Prost, Philippe Rousselot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 16/12/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Thérapie génique et contrôle de l'expansion cellulaire (Université Paris XI - Paris Sud, Fontenay aux roses)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : François Delhommeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Prost, Philippe Rousselot, François Delhommeau, Valérie Ugo, Bruno Cassinat, Isabelle Plo, Heriberto BRUZZONI-GIOVANELLI
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Ugo, Bruno Cassinat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de croissance transformant bêta-1

Récepteur PPAR gamma

Myélofibrose primitive

Fibrose

Syndrome myéloprolifératif

Mots clés libres

Myélofibrose

PPARgamma

Néoplasmes myéloprolifératifs

TGFbeta

P300

Pioglitazone

Myelofibrosis

PPARgamma

Myeloproliferative neoplasms

TGFbeta

P300

Pioglitazone

Résumé

La myélofibrose primitive (MFP) est un néoplasme myéloprolifératif (NMP) classique BCR-ABL négatif associé à une forte altération de la qualité de vie et à une augmentation de la mortalité. Les traitements conventionnels réduisent les symptômes mais ont peu d’effet sur l’histoire naturelle de la maladie. La MFP résulte d’interactions complexes entre le développement du clone hématopoïétique malin, l’installation d’un contexte inflammatoire et le remodelage du microenvironnement médullaire. Chacun de ces axes est une cible thérapeutique potentielle. Dans ce travail, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de l’activation de PPARγ dans trois modèles murins de myélofibrose et nous montrons que les ligands de PPARγ permettent d’améliorer les paramètres hématologiques et histologiques en rapport avec l’installation du phénotype de myélofibrose. Chacun des axes de la physiopathologie a ensuite été exploré. Les ligands de PPARγ ont une action anti-proliférative sur le clone malin, tant dans les modèles murins de NMPs que dans les cellules JAK2V617F de lignée et dans les progéniteurs hématopoïétiques issus de patients atteints de NMPs. Le traitement atténue également l’hyperleucocytose associée au phénotype inflammatoire des NMPs et modifie la transcription de gènes de l’inflammation. Enfin, les ligands de PPARγ ont un effet protecteur sur le stroma médullaire, dépendant de la capacité de PPARγ à contrecarrer la voie de signalisation du TGF-β1, cytokine majeure du développement de la fibrose médullaire, par déplacement du cofacteur de transcription p300 de la voie du TGF-β1 vers la voie PPARγ. Par son action sur les trois composantes de la physiopathologie, l’activation de PPARγ constitue une cible thérapeutique pertinente dans la prise en charge de la MFP.

Primary myelofibrosis (PMF) is a non BCR-ABL myeloproliferative neoplasm (MPN) associated with poor quality of life and reduced survival. Current treatments are mainly symptomatic and have little effect on the natural history of the disease. PMF results from complex interactions between the emergence of a hematopoietic malignant clone, an inflammatory context and the remodeling of the bone marrow (BM) microenvironment. Each of these axes is a potential therapeutic target. Here, we evaluated the therapeutic potential of PPARγ ligands in three murine models of myelofibrosis and we showed that PPARγ ligands improve hematological and histological changes related to myelofibrosis phenotype. Then, we explored each axis of the pathophysiology. We showed that PPARγ ligands have an anti-proliferative effect and limit the proliferation of the malignant clone in murine models of MPNs, in JAK2V617F cell lines and in hematopoietic progenitors from MPNs patients. PPARγ ligands also decrease leukocytosis related to the inflammatory phenotype of MPNs and modify the transcription of inflammatory genes. Finally, we demonstrated that PPARγ ligands have a protective effect on BM stroma. They counteract the signaling pathway of TGF-β1, a major cytokine in BM fibrosis development, by moving the p300 cofactor of transcription from the TGF-β1 pathway to the PPARγ pathway. By its action on the three components of the pathophysiology, activation of PPARγ pathway is a relevant therapeutic target in PMF.