Réalisation d'un modèle de xénogreffe rénale utilisant des embryons de poule permettant d'analyser en amont la sensibilité des cellules tumorales de chaque patient ayant un cancer du rein métastatique aux différents agents de thérapie ciblée

Investigating the Use of a Kidney Xenograft Model Using Chicken Embryos to Predict the Sensitivity of Each Patient's Metastatic Kidney Tumor to Different Target Therapy Agents

• Auteur / Autrice : Clarisse Mazzola
• Direction : François Radvanyi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 04/12/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie cellulaire et cancer (Paris ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Simon Saule
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Radvanyi, Simon Saule, Nadine Houédé, Grégoire Robert, Thierry Massfelder 19..-....
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadine Houédé, Grégoire Robert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Embryon de poulet

Modèles animaux

Thérapie moléculaire ciblée

Carcinome rénal à cellules claires

Mots clés libres

Thérapie ciblée

Cancer du rein

Carcinome rénal à cellules claires

Targeted agents

Kidney cancer

Renal cell carcinoma

Résumé

Objectif: Environ 30% des patients ayant un cancer du rein métastatique présentent d’emblée des résistances aux agents de thérapie ciblée. Les autres patients développent des résistances thérapeutiques à plus long terme. Une amélioration de la capacité du clinicien à prédire la réponse thérapeutique avant l’initiation du traitement pourrait améliorer le pronostic des patients. Le but de notre projet a été de développer un modèle de xénogreffes dérivées de patients afin d’évaluer la sensibilité des cellules tumorales de chaque patient aux différents agents de thérapie ciblée, avant d’initier un traitement.Méthodes: La membrane chorio-allantoïque de l’embryon de poulet a servi de base à notre modèle. Dans une première phase de notre travail, une xénogreffe de cellules tumorales rénales humaines en suspension a été réalisée afin de vérifier que les caractéristiques histologiques et phénotypiques des tumeurs d’origine étaient conservées dans les xénogreffes réalisées sur notre modèle. Dans une seconde étape, des fragments tissulaires de tumeurs rénales de 5 patients opérés pour néphrectomie cytoréductive dans notre centre hospitalier étaient prélevés et greffés sur notre modèle (>60/patient). Différents agents dethérapie ciblée étaient testés sur les xénogreffes ainsi réalisées.Résultats : Les caractéristiques histo-pathologiques et phénotypiques des tumeurs rénales d’origine étaient conservées après xénogreffes. Il existait une hétérogénéité spatiale intra-tumorale en termes de sensibilité aux différents agents de thérapie ciblée. Il existait également un polymorphisme nucléotidique au sein des différentes régions de chaque tumeur rénale.Conclusion : Ce modèle de xénogreffes rénales dérivées de patients est utile pour l’évaluation de la sensibilité aux agents de thérapie ciblée des cellules tumorales en amont de la prise en charge thérapeutique. Ce modèle permet au clinicien de personnaliser le traitement de chaque patient ayant un cancer du rein métastatique, avant la mise en route d’un traitement systémique. Une évaluation prospective de notre modèle pourrait permettre de mieux appréhender les potentielles retombées cliniques liées à son utilisation.

Objective: Approximately 30% of patients with metastatic renal cancer are resistant to targeted therapy agents. The other patients will eventually develop long-term therapeutic resistances. An improvement in the clinician's ability to predict therapeutic response before treatment initiation could improve patients' prognosis. The aim of our projet was to develop a patient-derived xenograft models to be able to test the sensibility of each patient's renal tumor cells to the different available targeted therapy agent prior to treatment.Methods: The chicken embryo chorioallantoic membrane has been the base of our model. In a first phase of our work, a xenograft of human kidney tumor cells has been carried out in order to verify that the histologic and phenotypic characteristics of the original tumors were preserved in the xenografts performed on our model. As a second step, fragments of the kidney tumor speciments of 5 patients undergoing cytoreductive nephrectomy in our hospital center were grafted on our model (> 60/patient). Different targeted therapy agents were tested on the xenografts we performed.Results: The histopathologic and phenotypic characteristics of the original renal tumors were preserved in our xenografts. There was intra-tumor spatial heterogeneity in terms of sensitivity in different targeted therapy agents. There was also a nucleotide polymorphism within the different regions of each renal tumor.Conclusion: This patient-derived renal xenograft model could be useful prior to treatment for the evaluation of each patients'renal tumor cells to the different available targeted therapy agents. This model could make it possible to personalize the treatment of each metastatic kidney cancer patient, prior to systemic treatment. A prospective evaluation of our model could help assess the potential clinical benefits of its use.