Regulation of Human T Helper Cell Diversity : From In Vitro Dendritic Cell-Based Mechanisms to Candidate Biomarkers in Atopic Dermatitis

par Coline Trichot

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Vassili Soumelis.

Soutenue le 22-11-2019

à l'Université Paris-Saclay (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Immunité et cancer (Paris) (laboratoire) , Université Paris-Sud (1970-2019) (établissement opérateur d'inscription) et de Sanofi (entreprise) .

Le président du jury était Jean-David Bouaziz.

Le jury était composé de Vassili Soumelis, Jenny Valladeau, Stéphanie Graff-Dubois, Géraldine Schlecht-Louf.

Les rapporteurs étaient Jenny Valladeau, Stéphanie Graff-Dubois.

  • Titre traduit

    Régulation de la diversité des sous-populations de lymphocytes T auxiliaires humaines : des mécanismes in vitro dérivés des cellules dendritiques aux candidats biomarqueurs dans la dermatite atopique


  • Résumé

    Le système immunitaire humain est majoritairement commandé par les cellules dendritiques et les lymphocytes T auxiliaires. Lorsque les cellules dendritiques détectent un pathogène, elles vont instruire les lymphocytes T auxiliaires afin qu’ils adoptent le phénotype approprié à la menace rencontrée. Les lymphocytes T auxiliaires peuvent être divisés en plusieurs sous-populations, caractérisées par la production de cytokines spécifiques. Chaque sous-population de lymphocyte T auxiliaire possède des fonctions propres et est impliquée dans l’élimination de pathogènes distincts. Si les réponses des lymphocytes T auxiliaires ne sont pas finement régulées, ils peuvent devenir pathogéniques, et dans ce cas, considérés comme cibles potentielles pour des thérapies. Dans ce contexte, j’ai concentré mon travail de doctorat sur l’étude de la diversité des sous- populations de lymphocytes T auxiliaires et de leur régulation. Premièrement, j’ai démontré que les cellules dendritiques activées par la TSLP sont capables d’induire la polarisation de lymphocytes T folliculaires. Ensuite, j’ai participé à la construction d’un modèle mathématique capable de prédire la réponse lymphocytaire T auxiliaire en fonction de signaux dérivés des cellules dendritiques. Ce modèle nous a permis d’identifier un rôle spécifique pour l’IL-12p70, dépendant du contexte IL-1, dans l’induction d’IL-17F sans IL-17A. Enfin, j’ai monitoré huit populations de lymphocytes T auxiliaires et folliculaires dans le sang périphérique de patients atteints de dermatite atopique traités par Dupilumab, une immunothérapie ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4 et j’ai pu montré que la diminution du pourcentage de lymphocytes Th17 correlait avec l’amélioration du score clinique EASI. Globalement, mon travail sur la diversité de phénotypes Th apporte une ressource mécanistique importante, avec une potentielle application en immunothérapie.


  • Résumé

    Human immunity is essentially driven by dendritic cells and T helper cells. When dendritic cells detect a pathogen, they will instruct T helper cells to adopt the adapted phenotype for the specific threat encountered. T helper cells are subdivided in multiple subsets, characterized by particular sets of cytokines. Each T helper subset has specific functions and is involved in the clearance of distinct pathogens. If T helper responses are not precisely regulated, they can become pathogenic, in this case T helper pathways can be considered as potential targets for therapy. In this context, I focused my PhD work on studying T helper cell subset diversity and regulation. First, I demonstrated the ability of TSLP-activated dendritic cell to induce T follicular helper cell polarization. Then I participated in building a mathematical model capable of predicting T helper cell response to dendritic-cell derived signals. This model allowed us to identify the specific role of IL-12p70, in an IL-1 context, to induce IL-17F without IL-17A. Finally, I monitered eight T helper and T follicular helper cell populations in peripheral blood from atopic dermatitis patients treated with Dupilumab, an immunotherapy targeting the IL-4 receptor alpha subunit, and was able to show a correlation between decrease of Th17 cell percentage and improvement of EASI clinical score. Overall, my work on Th phenotype diversity provides key mechanistic insight with potential application in immunotherapy.



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