Study of the Neuron-Astrocyte Relationship in a Rodent Model of Tauopathy

par Anastasie Mate de Gerando

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Karine Cambon.

Soutenue le 08-10-2019

à Paris Saclay , dans le cadre de Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie , en partenariat avec Laboratoire des maladies neurodégénératives (Fontenay-aux-Roses, Hauts-de-Seine) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Michaël Schumacher.

Le jury était composé de Karine Cambon, Cendra Agulhon, Jean-Michel Peyrin, Vincent Deramecourt, Séverine Boillée.

Les rapporteurs étaient Cendra Agulhon, Jean-Michel Peyrin.

  • Titre traduit

    Etude de l'interaction neurone-astrocyte dans un modèle rongeur de tauopathie


  • Résumé

    Les Tauopathies sont un ensemble de maladies neurodégénératives caractérisées par l’agrégation de la protéine Tau dans les neurones, astrocytes et autres types cellulaires. Toutefois, les mécanismes sous-tendant la présence de Tau dans les astrocytes et les conséquences de Tau sur les astrocytes restent peu connus. L’objectif de ce projet a été d’étudier l’interaction entre les neurones porteurs de Tau soluble et/ou agrégée et les astrocytes avoisinants. Nous avons généré trois modèles de Tauopathie par transfert de gènes et avons caractérisé la pathologie Tau neuronale et astrocytaire par histologie et biologie moléculaire. Dans l’hippocampe, la surexpression de l’isoforme mutante hTAUP301L ou d’une forme pro-agrégeante hTAUProAggr, mais pas celle de la protéine sauvage hTAUWT, a entraîné la formation progressive d’agrégats aussi bien dans les neurones que dans les astrocytes. Nous avons montré que les inclusions astrocytaires de Tau étaient secondaires à une pathologie neuronale par différents schémas expérimentaux. En utilisant des vecteurs spécifiques de types cellulaires, nous avons également démontré le transfert bi-directionnel d’espèces de Tau entre neurones et astrocytes. Curieusement, nous avons observé une perte astrocytaire uniquement dans le subiculum du groupe hTAUWT qui ne présente pas d’inclusions astrocytaires de Tau. Nos données ont montré que, dans nos modèles, la tauopathie astrocytaire est secondaire à la présence de dégénérescences neurofibrillaires et ne résulte pas d’une agrégation liée à une surexpression réactionnelle de Tau endogène dans l’astrocyte. De plus, des amorces de Tau neuronales peuvent promouvoir l’agrégation de Tau astrocytaire et la Tau astrocytaire peut être transférée aux neurones. Par ailleurs, si les agrégats de Tau paraissent plutôt bénins pour les astrocytes, les conséquences fonctionnelles d’une telle astrogliopathie restent encore à évaluer.


  • Résumé

    Tauopathies are neurodegenerative diseases characterized by the aggregation of Tau protein in neurons, astrocytes and other cell types. However, the mechanisms leading to the presence of Tau aggregates in astrocytes and the consequences of Tau on astrocytes are poorly understood. The aim of this project was to study the relationship between neurons bearing soluble and/or aggregated Tau species and their neighboring astrocytes.We thus generated three gene transfer-based Tauopathy models and used immunohistological and molecular biology methods to characterize Tau pathology in neurons and astrocytes.In the hippocampus, overexpression of mutant hTAUP301L or that of a pro-aggregating variant hTAUProAggr, but not that of wild-type Tau hTAUWT, led to a gradual increase in the formation of aggregates not only in neurons but also in astrocytes. Using different experimental paradigms, we showed that astrocytic Tau was secondary to neuronal pathology. Using cell type-specific AAV- Tau vectors, we further demonstrated the bi-directional transfer of Tau species between neurons and astrocytes. Interestingly, we observed astrocyte loss in the subiculum only in the hTauWT group in the absence of any astrocytic Tau inclusions.Our data show that astroglial tauopathy is secondary to the presence of neurofibrillary tangles in our models and does not result from aggregation of overexpressed endogenous Tau in astrocytes. In addition, neuronal Tau seeds can promote the aggregation of astrocytic Tau and astrocytic Tau can be transferred to neurons. Furthermore, if Tau aggregates appear fairly innocuous for astrocytes, the functional consequences of such astroglial tauopathy still remain to be further assessed.


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