Les composés mésoioniques : de nouveaux outils pour la libération contrôlée de principes actifs

Mesoionic compounds : new tools for drug delivery

• Auteur / Autrice : Karine Porte
• Direction : Frédéric Taran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 20/09/2019
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Boris Vauzeilles
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Taran, Boris Vauzeilles, Mélanie Ethève-Quelquejeu, Sébastien Gouin, Gilles Gasser, Sébastien Papot, Raphaël Rodriguez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mélanie Ethève-Quelquejeu, Sébastien Gouin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclisation (chimie)

Nanoparticules

Chimie click

Mots clés libres

Chimie bioorthogonale

Composés mésoioniques

Libération in vivo

Micelles

ANP

Bioorthogonal chemistry

Mesoionic compounds

In vivo delivery

Micelles

PNA

Résumé

Très récemment, notre équipe a mis en évidence une réaction dite de ligation et coupure entre une famille de composés mésoioniques, les sydnone-imines, et les cyclooctynes. Cette réaction bioorthogonale agit selon un processus en deux étapes, une cycloaddition [3+2] suivie d’une rétro Diels-Alder, qui génère deux nouveaux composés : un produit de ligation et un produit de coupure. L’objectif de cette thèse consiste à améliorer la cinétique de réaction entre ces deux partenaires afin de pouvoir l’utiliser en tant qu’outil pour la libération contrôlée de principes actifs in vivo.Trois stratégies ont été développées lors de cette thèse afin d’optimiser ce système réactionnel : l’étude d’une relation structure/réactivité du partenaire sydnone-imine vis-à-vis de la réaction bioorthogonale; l’utilisation de micelles constituées d’amphiphiles possédant un motif sydnone-imine en tant que lien clivable entre la partie hydrophobe et la partie hydrophile de la molécule; et enfin, l’étude de l’utilisation de la reconnaissance moléculaire entre deux brins d’acides nucléiques peptidiques (ANP) complémentaires.

Recently, our laboratory has discovered a click and release reaction involving iminosydnones, a family of mesoionic compounds, and cyclooctynes. This bioorthogonal reaction occurs via a two step process: a [3+2] cycloaddition followed by a retro Diels-Alder, to give two new compounds: a click product and a release product.The main goal of this work is to improve the kinetic of the reaction between these two partners in order to use it as a powerful tool for in vivo drug delivery. Three strategies were developed during this thesis to optimize this reaction system: the study of a structure/reactivity relationship of the iminosydnone partner regarding the bioorthogonal reaction; the development of micelles built by amphiphiles containing an iminosydnone moiety as a cleavable linker, strategically located between the hydrophobic and the hydrophilic part of the compound and finally, the use of molecular recognition between two peptide nucleic acids (PNA) complementary strands.