Structural characterization of JIP3 recruitment by Kinesin-1

par Fernando Augusto Raio vilela

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie structurale

Sous la direction de Julie Menetrey.

Le président du jury était Herman Van Tilbeurgh.

Le jury était composé de Julie Menetrey, Herman Van Tilbeurgh, Sandra Ribeiro, Valérie Biou, Olena Pylypenko, Philippe Chavrier.

Les rapporteurs étaient Sandra Ribeiro, Valérie Biou.

  • Titre traduit

    Caractérisation structurale du recrutement de JIP3 par la Kinésine-1


  • Résumé

    Le transport intracellulaire de cargos est un processus critique au sein des cellules eucaryotes, et notamment au niveau des neurones, pour contrôler différentes fonctions dont la maturation et la transmission synaptique. La kinésine-1 est un moteur moléculaire capable de transporter différents types de cargos, comme des organelles, des vésicules ou des assemblages macromoléculaires le long des microtubules. La kinésine-1 est un hétérotétramère constitué d’un homodimère de chaînes lourdes (KHC) associé à deux chaînes légères (KLC) ; les deux chaînes, KHC et KLC étant capables de recruter des cargos. L’un des premiers cargos de la kinésine-1 à avoir été identifiés sont les protéines JIP3/4 (JNK-Interacting Protein 3/4) ; elles jouent aussi un rôle de protéines adaptatrices pour le transport d’autres cargos de la kinésine-1. La kinésine-1 recrute les protéines JIP3/4 de deux façons distinctes et indépendantes (i) via KHC et (ii) via KLC. Le recrutement de JIP3/4 par KHC et KLC est capable, via des mécanismes moléculaires distincts, d’activer la motilité de la kinésine-1 et donc de contrôler le transport intracellulaire dans lequel elle est impliquée et les fonctions associées au sein des neurones.Au cours de mon travail de thèse, j’ai contribué à caractérisé par des approches bio-informatiques, biochimiques/biophysiques et structurales, les deux modes de recrutement des protéines JIP3/4 par la kinésine-1 : (i) via KHC et (ii) via KLC. Ce travail a permis d’apporter des nouveaux éléments pour comprendre le mode de recrutement de ces protéines cargos/adaptatrices par la kinésine-1, mais aussi de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de son activation par les protéines JIP3/4.


  • Résumé

    The intracellular transport of cargos is a crucial process on eukaryotic cells, and notably in neurons, in order to regulate different functions as cell’s maturation and synaptic transmission. The Kinesin-1 is a molecular motor capable of transporting different types of cargos as organelles, vesicles and macromolecular assemblies along the microtubules. It is a heterotetramer composed by a homodimer of heavy chains (KHC) bound to two light chains (KLC), where both KHC and KLC are capable of cargos recruitment. One of the first identified cargos of Kinesin-1 is JIP3/4 (JNK-Interacting Protein 3/4), which are also adaptor proteins, intermediating the transport of other cargos. Kinesin-1 recruits JIP3/4 by two different and independent modes, (i) via KHC and (ii) via KLC. Therefore, JIP3/4 recruitment by KHC and KLC activates the motility of Kinesin-1, by distinct mechanisms, allowing the intracellular transport of cargos and the associated functions in neurons. During my PhD, I contributed to the characterization of the dual binding mode of Kinesin-1 and JIP3/4 by bioinformatical, biochemical/biophysical and structural approaches. This work allowed a better understanding of the cargos’ recruitment by Kinesin-1, as well as the molecular mechanisms of Kinesin-1 activation by JIP3/4.


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