Conception d'un logiciel pour la recherche de nouvelles molécules bioactives

Design of a research tool for the discovery of new bioactive molecules

• Auteur / Autrice : Colin Bournez
• Direction : Pascal Bonnet, Philippe Bernard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie / Chémoinformatique
• Date : Soutenance le 04/12/2019
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Besson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Bonnet, Philippe Bernard, Thierry Besson, Esther Kellenberger, Xavier Morelli, Samia Aci-Sèche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Esther Kellenberger, Xavier Morelli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Technologie pharmaceutique

Médicaments -- Conception

Protéines kinases

Chimie -- Informatique

Mots clés libres

Chémoinformatique

Recherche pharmaceutiques

Fragment

Protéine kinase

Fouille de données

Parcours de graphe

Chemoinformatics

Pharmaceutical research

Fragment

Protein kinase

Data mining

Graph theory

Résumé

La famille des protéines kinases est impliquée dans plusieurs processus de contrôle des cellules, comme la division ou la signalisation cellulaire. Elle est souvent associée à des pathologies graves, dont le cancer, et représente ainsi une famille de cibles thérapeutiques importantes en chimie médicinale. A l’heure actuelle, il est difficile de concevoir des inhibiteurs de protéines kinases novateurs, notamment par manque de sélectivité du fait de la grande similarité existant entre les sites actifs de ces protéines. Une méthode expérimentale ayant fait ses preuves et aujourd’hui largement utilisée dans la conception de composés innovants est l’approche par fragments. Nous avons donc développé notre propre logiciel, Frags2Drugs, qui utilise cette approche pour construire des molécules bioactives. Frags2Drugs repose sur les données expérimentales disponibles publiquement, plus particulièrement sur les structures des ligands co-cristallisés avec des protéines kinases. Nous avons tout d’abord élaboré une méthode de fragmentation de ces ligands afin d’obtenir une librairie de plusieurs milliers de fragments tridimensionnels. Cette librairie est alors stockée sous la forme d'un graphe où chaque fragment est modélisé par un nœud et chaque relation entre deux fragments, représentant une liaison chimique possible entre eux, par une arête. Nous avons ensuite développé un algorithme permettant de calculer toutes les combinaisons possibles de tous les fragments disponibles, et ce directement dans le site actif de la cible. Notre programme Frags2Drugs peut créer rapidement des milliers de molécules à partir d’un fragment initial défini par l’utilisateur. De plus, de nombreuses méthodes ont été implémentées pour filtrer les résultats afin de ne conserver que les composés les plus prometteurs. Le logiciel a été validé sur trois protéines kinases impliquées dans différents cancers. Les molécules proposées ont ensuite été synthétisées et ont montré d’excellentes activités in vitro.

Kinases belong to a family of proteins greatly involved in several aspects of cell control including division or signaling. They are often associated with serious pathologies such as cancer. Therefore, they represent important therapeutic targets in medicinal chemistry. Currently, it has become difficult to design new innovative kinase inhibitors, particularly since the active site of these proteins share a great similarity causing selectivity issues. One of the main used experimental method is fragment-based drug design. Thus, we developed our own software, Frags2Drugs, which uses this approach to build bioactive molecules. Frags2Drugs relies on publicly available experimental data, especially co-crystallized ligands bound to protein kinase structure. We first developed a new fragmentation method to acquire our library composed of thousands of three-dimensional fragments. Our library is then stored as a graph object where each fragment corresponds to a node and each relation, representing a possible chemical bond between fragments, to a link between the two concerned nodes. We have afterwards developed an algorithm to calculate all possible combinations between each available fragment, directly in the binding site of the target. Our program Frags2Drugs can quickly create thousands of molecules from an initial user-defined fragment (the seed). In addition, many methods for filtering the results, in order to retain only the most promising compounds, were also implemented. The software were validated on three protein kinases involved in different cancers. The proposed molecules were then synthesized and show excellent in vitro activity.