Développement d'outils bimodaux pour l'imagerie oncologique in vivo exploitant les modalités optique et nucléaire.

par Morgane Detraz

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Pierre Bohn et de Pierre-Yves Renard.

Soutenue le 10-07-2019

à Normandie , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , en partenariat avec Université de Rouen Normandie (Etablissement de préparation de la thèse) , Centre Henri-Becquerel (Rouen) (équipe de recherche) et de Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....) (laboratoire) .

Le président du jury était Oleg Melnyk.

Le jury était composé de Martine Demeunynck, Magali Szlosek Pinaud, Guillaume Bluet, Arnaud Gautier, Alexandre Haefelé, Mathieu Salaun.

Les rapporteurs étaient Martine Demeunynck, Magali Szlosek Pinaud.

mots clés

• Imagerie moléculaire
• Multimodalité
• Fluorescence
• SPECT
• Caspase-3
• Erlotinib
• Imagerie moléculaire
• Fluorescence
• Erlotinib
• Tomographie par émission
• Imagerie pour le diagnostic

Résumé

La qualité du diagnostic oncologique, déterminant la thérapie et le pronostic du patient, repose sur différentes techniques d’imagerie ou modalités, associées à des molécules de contraste afin de générer une image représentative de la situation tumorale et analysable par le praticien. L’imagerie moléculaire, incluant l’imagerie optique de fluorescence et l’imagerie nucléaire, est couramment utilisée pour la prise en charge oncologique des patients. Récemment, une classe hybride de molécules de contraste appelée MOMIA (MOnomolecular Multimodal Imaging Agent) a émergé, associant plusieurs modalités au sein d’une structure moléculaire unique. Cette combinaison performante cumule les forces de chacune des modalités combinées en palliant leur limitation respective. Dans ce cadre, ces travaux de thèse portent sur le développement et l’exploitation d’une plateforme polyvalente bimodale (fluorescente et radioactive) composée d’un synthon peptidique, radiomarquable par chélation du 99mTc, couplé à fluorophore présentant des propriétés spectroscopiques d’émission dans le proche infra-rouge, gamme spectrale privilégiée pour l’imagerie in vivo. Cette plateforme est finalement clickable à toute (bio)molécule d’intérêt, générant à façon des sondes bimodales en une étape de couplage. L’exploitation de cette plateforme bimodale clickable a été explorée dans le contexte du diagnostic oncologique via deux cibles enzymatiques principales : la caspase-3 et les tyrosine-kinases. Les étapes de conception, synthèse, optimisation, développement et validation biologique préliminaire in vitro de la plateforme et des sondes dérivées bimodales sont présentés

mots clés

• Molecular imaging
• Multimodality
• Fluorescence
• SPECT
• Caspase-3
• Erlotinib

Titre traduit

Development of bimodal in vivo oncologic imaging agent relying on optical and nuclear modalities

Résumé

Oncologic healthcare and remission prognosis rely on a reliable and accurate diagnosis. Molecular imaging, including optical and nuclear imaging, is currently used for the management cancer therapy. Recently, a new class of bio-imaging agent called MOMIA (MOnomolecular Multimodal Imaging Agent) emerged by combining the synergistic strengths of several modalities on the same molecular structure. We envisioned to merge optical and nuclear imaging in order to develop a molecular tool offering a non-invasive, highly resolutive and sensitive detection. Our approach relies on a universal bimodal clickable scaffold with a selected targeting ligand. Two distinct enzymatic targets have been explored in the oncologic context: caspase-3 as a key component in an apoptotic program and tyrosine kinase inhibitors involved in lung cancer therapy. These multimodal sensors have a promising potential in translational clinical applications.