Catalytic asymmetric cyclopropanation and oxidation of tri-, di- and monofluoromethyl styrenes

par Weisheng Huang

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Philippe Jubault et de Xavier Pannecoucke.

Le président du jury était André B. Charette.

Le jury était composé de Philippe Jubault, Xavier Pannecoucke, Jean-François Paquin, Christophe Meyer, Thomas Poisson.

Les rapporteurs étaient Jean-François Paquin, Christophe Meyer.

  • Titre traduit

    Oxydation et cyclopropanation catalytiques asymétriques de styrènes tri-, di- et monofluoro méthylés


  • Résumé

    Ce manuscrit décrit la synthèse énantiosélective de cyclopropanes trifluorométhylés, difluorométhylés et mono-halométhylés hautement fonctionnalisés. Cette synthèse repose sur la cyclopropanation d’alcènes. De plus, la synthèse d’alcools tertiaires difluorométhylés à partir des oléfines fluorées correspondantes suivant un processus de dihydroxylation asymétrique est décrite. Ce manuscrit se découpe en 3 chapitres. Le premier chapitre décrit la première synthèse catalytique asymétrique de cyclopropanes difluorométhylés en utilisant le Rh₂((S)-BTPCP)₄ comme catalyseur pour la réaction de cyclopropanation d’oléfines α,α-difluoromethylées avec des composés diazoïques di-accepteurs. Un large éventail de cyclopropanes a été obtenu avec de très bon rendements et d’excellentes diastéréosélectivités et énantiosélectivités (>20:1 et jusqu’à 99% ee). Le second chapitre illustre la synthèse de cyclopropanes trifluorométhylés suivant une stratégie similaire. Ces derniers ont été obtenus avec des très bons rendements et d’excellentes diastéréosélectivités et énantiosélectivités (>20:1 et jusqu’à 99% ee). Ces travaux ont également permis une extension aux dérivés mono-halométhylés. Dans un troisième chapitre, l’époxydation asymétrique de styrenes α,α-difluoromethylés a été étudiée. Malheureusement, tous les essais métallo- ou organocatalysés se sont avérés infructueux. Par la suite la réaction de dihydroxylation asymétrique de ces styrenes α,α-difluorométhylés a été développée pour conduire aux alcools tertiaires difluorométhylés énantioenrichis. L’utilisation d’AD-mix-α et AD-mix-β comme catalyseurs a permis d’obtenir les produits désirés avec de très bons rendements et d’excellentes énantiosélectivités. De plus, cette réaction a été étendue aux styrenes α,α-difluorométhylés, α-monofluorométhylés, β-difluoromethylé et β-trifluorométhylé.


  • Résumé

    This thesis presents the enantioselective synthesis of functionalized trifluoromethyl, difluoromethyl and monohalomethyl cyclopropanes based on the cyclopropanation reaction of alkenes bearing various fluorinated groups. In addition, the synthesis of enantioenriched fluorinated tertiary alcohols resulting from the dihydroxylation of fluorinated olefins is discussed. This thesis is divided into three chapters. In the first chapter, we reported the first example of catalytic asymmetric synthesis of difluoromethyl cyclopropanes, which is achieved by using Rh₂((S)-BTPCP)₄ as a catalyst to perform the cyclopropanation reaction of α,α-difluoromethyl olefins with donor-acceptor diazo compounds and di-acceptor diazo compounds. This methodology allows the access to a broad range of cyclopropanes in high yields with excellent diastereo- and enantioselectivities (up to >20:1 and up to 99% ee). In the second chapter, a practical and efficient asymmetric synthesis of trifluoromethyl cyclopropane derivatives was described and a series of functionalized cyclopropanes were obtained in excellent diastereoselectivities with excellent enantioselectivities (up to >20:1 and 99% ee). These investigations also extended to the synthesis of highly enantioselective monohalomethyl cyclopropanes. In the third chapter, the initial propose aimed at exploring the asymmetric epoxidation of α,α-difluoromethyl styrenes. The reaction was performed in the presence of a metal-catalyst or an organic catalyst, unfortunately, none of the result was positive. Therefore, we turned our attention to the asymmetric synthesis of α,α difluoromethylated tertiary alcohols. To this propose, the use of commercially available reagents AD-mix-α and AD-mix-β as the best catalysts, allowed the reaction with α,α-difluoromethyl styrenes to construct the corresponding α,α-difluoromethylated tertiary alcohols in good to high yields with excellent enantioselectivities (up to 99% ee). In addition, this transformation could be applied to a broad range of substrates, including variety of α,α-difluoromethyl styrenes, α-monofluoromethyl styrenes, β-difluoromethyl styrene and β-trifluoromethyl styrene.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 05-12-2022

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