Rôle du TNFR2 exprimé par les lymphocytes T régulateurs au cours de l'immunodépression post septique

par Benjamin Gaborit

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Sous la direction de Karim Asehnoune.

Soutenue le 03-07-2019

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) .

Le président du jury était Benoît Salomon.

Le jury était composé de Antoine Roquilly, Guillaume Monneret, Natacha Bessis.


  • Résumé

    Le sepsis est fréquemment responsable d’une immunosuppression induite par l'inflammation, qui est une cause importante de pneumonie acquise à l'hôpital. Une altération sévère des lymphocytes CD4+ est une caractéristique de l'IS post-septique. Nous avons cherché à déterminer comment les cellules Treg modifient les lymphocytes T CD4+ et leur rôle dans l’augmentation de susceptibilité de l’hôte à une pneumopathie bactérienne secondaire. Tout d'abord, nous avons montré dans la souris que le ratio Treg (lymphocytes Treg/CD4+) est augmenté pendant le sepsis par une diminution importante des lymphocytes T CD4+ plutôt que par une augmentation du nombre de Treg. Les Treg provenant d'animaux septiques présentaient un phénotype activé (expression CTLA4). En utilisant des souris DEREG et OTII, nous avons confirmé que les Treg au cours du sepsis contribuaient à une altération des lymphocytes T CD4+ et altéraient les défenses contre une pneumopathie secondaire. Le séquençage de l’ARN des populations Treg a suggéré un rôle important des TregTNFR2. En utilisant des souris TNFR2 knock-out et en ciblant le TNFR2 avec un anticorps monoclonal bloquant, nous avons confirmé le rôle critique de ce récepteur dans l'immunosuppression observée après sepsis. Ces observations sont coroborées par les résultats retrouvés chez une population de patients pris en charge pour choc septique. Chez ces patients, nos données correspondent à celles obtenues chez la souris : 1) la diminution importante des lymphocytes T CD4+ et le nombre conservé de Treg ; 2) le nombre de Treg TNFR2 activés (CTLA4) est augmenté chez les patients septiques. Le Treg est un acteur essentiel dans le traitement de l’immunodepression induite par le sepsis. Le TNFR2 pourrait être considéré comme une cible thérapeutique potentielle pour traiter l'immunosuppression induite par le sepsis et donc la sensibilité à la pneumonie acquise à l'hôpital.

  • Titre traduit

    Treg cells and the TNFR2pos Treg subset play a major role in sepsis-induced CD4+ T cell impairment


  • Résumé

    Sepsis causes inflammation-induced immunosuppression (IS), which is an important cause of hospital-acquired pneumonia. A severe depletion of the CD4+ lymphocytes compartment is a hallmark of post-septic IS and we sought to investigate whether and how Treg cells alter the CD4+ T cell compartment and render the septic host prone to a secondary bacterial pneumonia. First we showed in mice that the Treg ratio (Treg/CD4+ T lymphocytes) is enhanced during sepsis through a dramatic decrease of CD4+ T cells rather than an increased number of Treg. Treg from septic animals presented an activated phenotype (CTLA4 expression). Using DEREG and OTII mice, we confirmed that Treg induce a CD4+ T cell impairment and alter the defenses against pneumonia. A RNA sequencing analysis of Treg suggested an important role of TNFR2pos Treg and by using knock-out TNFR2 mice and targeting TNFR2 with a blocking monoclonal antibody, we could confirm the critical role of this receptor in the immunosuppression observed after sepsis. These observations were translated to septic patients suffering systemic inflammation. In these patients, our data paralleled those obtained in mice: 1) the important decrease of CD4+ T cells and the conserved number of Treg; 2) the number of activated (CTLA4) TNFR2pos Treg was dramatically increased in septic patients. Treg is a critical player in sepsisinduced IS, and TNFR2 could be considered as a potential therapeutic target to overcome sepsis-induced immunosuppression and therefore susceptibility to hospitalacquired pneumonia.


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