Propagation d'un signal pro-apoptotique paracrine via la voie cGAS/STING lors des chimitothérapies antimitotiques

par Steven Lohard

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Sous la direction de Sophie Barillé-Nion.

Soutenue le 03-05-2019

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 892 - 6299 CNRS (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Stéphane Birklé.

Le jury était composé de Philippe Juin, Gabriel Ichim, Olivier Meurette, Pascale Bertrand.


  • Résumé

    Une action fascinante mais non caractérisée de la chimiothérapie antimitotique consiste à induire une apoptose mitochondriale collective, bien que n’impactant que la sous-population cellulaire proliférante. Nous montrons ici que les réponses apoptotiques aiguës au paclitaxel de cultures organotypiques de tumeurs mammaires humaines et de xénogreffes dérivées de patientes s’associent à des signatures d’expression génique marquant une exposition au TNFα et aux IFN de type I. Ces cytokines sont sécrétées par les cellules cancéreuses présentant des micronoyaux induits par le traitement antimitotique et détectés par le senseur de l'ADN cytosolique cGAS et conservant une intégrité mitochondriale malgré la pression apoptotique intrinsèque au traitement antimitotique. Ces cytokines déclenchent dans les cellules tumorales voisines l’expression de NOXA, inhibiteur de MCL-1, responsable d’un effet pro-apoptotique paracrine révélé par une sensibilisation au BH3 mimétiques ciblant BCL-xL. Cet effet dépendant de la voie cGAS/STING est nécessaire pour la réponse au paclitaxel in vivo, qui est elle-même amplifiée par l'administration séquentielle, mais non synchrone, de BH3 mimétiques ciblant BCL-xL.

  • Titre traduit

    proapoptotic signal spreading through cGAS/STING signaling pathway upon antimitotic-based chemotherapies


  • Résumé

    A fascinating but uncharacterized action of anti-mitotic chemotherapy is to collectively prime cancer cells to apoptotic mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), while impacting only on cycling cell subsets. Here, we show that acute apoptotic responses to paclitaxel of organotypic cultures of primary human breast tumors and of patient-derived xenografts associate with gene expression signatures marking exposure to type I IFN and TNFα. These cytokines are secreted by micronuclei-positive cGAS/STING-active cancer cells maintaining mitochondrial integrity despite intrinsic apoptotic pressure during anti-mitotic treatment. In turn, they trigger pro-apoptotic NOXA expression in neighboring cells. STING-dependent apoptotic effects are required for paclitaxel response in vivo, and they are amplified by sequential, but not synchronous, administration of BH3 mimetics.


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