Copolymères doubles hydrophiles dégradables pour applications en santé

DEGRADABLE DOUBLE HYDROPHILIC BLOCK COPOLYMERS FOR HEALTH APPLICATIONS

• Auteur / Autrice : Ayman El jundi
• Direction : Benjamin Nottelet, Youssef Bakkour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie et physico-chimie des matériaux
• Date : Soutenance le 18/12/2019
• Etablissement(s) : Montpellier en cotutelle avec Université Libanaise
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
• Jury : Président / Présidente : Mathias Destarac
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benjamin Nottelet, Youssef Bakkour, Mathias Destarac, Thomas Trimaille, Hoda El-Maradny, Nassim El Achi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Trimaille
• DOI : 10.70675/412acd08zf7eez4c61za54dz157c9fb3973b

Mots clés

Mots clés contrôlés

Copolymères

Polyesters

Médicaments

Micelles

Thérapie génique

Mots clés libres

Copolymères à blocs double hydrophiles dégradables

Polyesters fonctionnels

Delivrance de medicaments

Micelles de complexes polyioniques

Thérapie génique

Agent de contrastes.

Degradable double hydrophilic block copolymers (DHBC)

Functional polyesters

Drug delivery

Polyion complex micelles (PIC)

Gene therapy

Contrast agents

Résumé

Les copolymères amphiphiles dégradables à base de poly (éthylène glycol) PEG et de polyesters aliphatiques (poly(ε-caprolactone) (PCL), poly(lactide) (PLA), poly(glycolide) (PGA)) sont largement utilisés dans les applications médicales en raison de leur innocuité et leur acceptation par les autorités de santé. Cependant leur capacité à répondre aux enjeux auxquels sont confrontés les nanomédicaments (ciblage, réponse programmée etc…) est limitée du fait de l’absence de groupes fonctionnels. Pour pallier cette limitation, ce travail de thèse s’intéresse aux voies de modification post-polymérisation de copolymères amphiphiles PEG-b-PCL donnant un accès simple à des familles de copolymères à blocs double hydrophiles (DHBC) dégradables. Nous nous intéressons en particulier à la synthèse de DHBC en trois étapes incluant une étape de photoaddition thiol-yne qui permet à partir d’un même précurseur macromoléculaire la synthèse de familles de DHBC à bloc PEG et blocs PCL fonctionnalisés en chaîne latérale à caractère neutre, cationique ou anionique. Le potentiel de ces DHBC pour la formulation d’actifs au sein de nanosystèmes de libérations pH-répondants est tout d’abord évalué à l’aide d’un anti-cancéreux à large spectre d’activité antitumorale. Dans un second temps, la formulation de micelles de complexes polyioniques tripartites de siRNA pour application en thérapie génique à partir de DHBC anioniques est étudiée. Enfin, la préparation de nanocomplexes DHBC/gadolinium pour imagerie médicale par résonance magnétique nucléaire (IRM) est abordée.

Biodegradable amphiphilic copolymers based on poly(ethylene glycol) PEG and aliphatic polyesters (poly(ε-caprolactone) (PCL), poly(lactide) (PLA), poly(glycolide) (PGA)) are widely used in medical applications due to their safety and their acceptance by health authorities. However, their ability to address the challenges faced by the nanomedicines (targeting, programmed response etc…) is limited due to the absence of functional groups. To overcome this limitation, this work focuses on the post-polymerization modification strategies of amphiphilic PEG-b-PCL giving easy access to families of degradable double hydrophilic block copolymers (DHBC). We are particularly interested in the three-step synthesis of DHBC including a thiol-yne photoaddition step which allows, starting from the same macromolecular precursor, the synthesis of DHBC families composed of PEG blocks and side chain functionalized PCL blocks with a neutral, cationic or anionic character. The potential of these DHBC for the formulation of active pharmaceutical ingredients within pH-responsive drug delivery nanosystems is first evaluated using an anti-cancer agent with a broad spectrum of antitumor activity. In another part, we study the formulation of tripartite polyionic complex micelles with an anionic DHBC and siRNA for applications in gene therapy. Finally, the preparation of DHBC/gadolinium nanocomplexes for medical imaging by nuclear magnetic resonance (MRI) is discussed.