Ciblage d'enzymes du métabolisme purique chez Plasmodium falciparum : Conception et étude de molécules bioactives

Targeting purine metabolizing enzymes from Plasmodium falciparum : Design and Study of bio-actives derivatives

• Auteur / Autrice : Thomas Cheviet
• Direction : Suzanne Peyrottes, Isabelle Lefebvre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie Biomoléculaire
• Date : Soutenance le 25/11/2019
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : B4. Nucléosides & Effecteurs Phosphorylés
• Jury : Président / Présidente : Rachel Cerdan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Suzanne Peyrottes, Isabelle Lefebvre, Rachel Cerdan, Thierry Lequeux, Serge Van Calenbergh, Gilles Courtemanche
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Lequeux, Serge Van Calenbergh

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aziridines

Biomolécules

Plasmodium falciparum

Chimie

Phosphore

Mots clés libres

Chimie médicinale

Chimie du phosphore

Analogues nucléotidiques

Plasmodium falciparum

Analyses de biomolécules

Aziridines

Medicinal chemistry

Phosphorus chemistry

Nucleotides derivatives

Plasmodium falciparum

Biomolecules analysis

Aziridines

Résumé

Le paludisme, problème de santé publique mondial, est dû à plusieurs parasites possédant la caractéristique de n'avoir qu'une voie de biosynthèse nucléotidique : la voie de récupération. Dans le cadre d'une conception rationnelle d'inhibiteurs d'enzymes impliqués dans le cycle purique chez Plasmodium Falciparum (un des parasites responsable du paludisme), plusieurs composés ont donné des résultats prometteurs. Le projet de thèse sera consacré d'une part à l'optimisation structurale de ces composé-hits en interaction avec une équipe de biologistes (SAR) et une équipe de structuralistes (relation structure fonction activité), et d'autre part à la mise au point de méthodes de dosages LC/MS/MS pour identifier et étudier les cibles biologiques, et révéler l'impact des nouveaux composés sur le métabolisme purique.

Malaria, a global public health problem, is due to several parasites which are characterized by presenting only one nucleotide biosynthesis pathway : the recovery path. As part of a rational design of inhibitors of enzymes involved in purine cycle of Plasmodium Flaciparum (one of parasites responsible for malaria), several compounds have shown promising results. This PhD project will focus firstly on the structural optimization of these hits, in interaction with a team of biologists (SAR) and of structuralists (structure-fonction-activity relationship), and secundly on the development of LC/MS/MS dosage methods to identify and study the biological targets, and reveal the impact of the omptimized compounds on the purine metabolism.