Autoimmune neurological syndromes with anti- CASPR2 antibodies : clinical, immunological and genetic characterization

par Bastien Joubert

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jérôme Honnorat.

Soutenue le 19-12-2019

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Institut NeuroMyoGène (laboratoire) .

Le président du jury était Catherine Faivre-Sarrailh.

Le jury était composé de Jérôme Honnorat, Virginie Desestret.

Les rapporteurs étaient Louise Tyvaert, Josep Dalmau Obrador.

  • Titre traduit

    Syndromes neurologiques associés aux anticorps anti-CASPR2 : caractérisation phénotypique et corrélations immuno-cliniques


  • Résumé

    Les auto-anticorps dirigés contre CASPR2 (Contactin-2 Associated Protein), une protéine d'adhésion neuro-gliale, ont été décrits dans au moins trois syndromes neurologiques auto-immuns: l'encéphalite limbique auto-immune, la neuromyotonie acquise et le syndrome de Morvan. Cependant, le phénotype clinique associé aux anticorps anti-CASPR2 demeure imparfaitement décrit. Ce travail de thèse vise à décire les présentations cliniques des patients avec anticorps anti-CASPR2. La première étude est consacrée à l'analyse de la présentation clinique et du pronostic de l'encéphalite limbique auto-immune à anticorps anti-CASPR2. Nous observons que la majorité des patients sont des hommes âgés de 50 à 75 ans, et ont fréquemment des symptômes extra-limbiques, en particulier une ataxie cérébelleuse. Ces patients répondent le plus souvent aux immunothérapies, bien qu'un quart des patients garde des séquelles cognitives, une épilepsie, ou une ataxie. Dans la seconde étude, nous décrivons pour la première fois l'ataxie épisodique auto-immune, un symptôme jusqu'ici exclusivement associé à l'encéphalite auto-immune avec anticorps anti-CASPR2. Ce symptôme est similaire aux ataxies épisodiques héréditaires et, de façon remarquable, nous avons décelé chez 2 patients un polymorphisme rare des gènes KCNA1 ou CACNA1A, qui sont impliqués respectivement dans l'ataxie épisodique de type 1 et de type 2. Bien que l'impact de ces variants rare sur la fonction des canaux ioniques qu'ils codent est inconnu, ces observations soulèvent la question de l'influence du terrain génétique sur la détermination du phénotype neurologique des patients avec anticorps anti-CASPR2. Dans la troisième étude, nous réalisons une analyse typologique des symptômes des patients dans le but de vérifier si les symptômes se distribuent de façon aléatoire ou au contraire forment des profils cliniques spécifiques. Par cette méthode, nous démontrons que les symptômes s'associent de façon non-aléatoire, permettant de classer les patients en trois groupes distincts, qui correspondent à l'encéphalite limbique auto-immune, à la neuromyotonie, et au syndrome de Morvan. De plus nous confirmons la grande variété de présentation clinique de l'encéphalite à anticorps anti-CASPR2, qui ne se limite pas à la présence de symptômes limbiques, puisque plus d'un tiers de patients présente également des symptômes extra-limbiques, tels que l'ataxie cérébelleuse, la dysautonomie, la perte de poids, ou des mouvements anormaux. De façon notable, moins de dix pour cent des patients avaient une combinaison de symptômes limbiques et de neuromyotonie. Enfin, le syndrome de Morvan se caractérise dans notre série par des signes sévères d'hyperexcitabilité nerveuse périphérique, des signes sévères de dysautonomie, une insomnie sévère, une perte poids fréquente, et une association au thymome malin. Cette classification clinique en trois syndromes est confortée par des variations des caractéristiques des auto-anticorps, puisque les patients avec une encéphalite limbique ont des titres sériques d'anticorps anti-CASPR2 plus élevés, et des anticorps anti-CASPR2 détectable plus souvent dans le liquide céphalo-rachidien, ainsi que par des différences en terme d'haplotype HLA associé, puisque les patients avec un syndrome de Morvan ne sont pas porteurs de l'haplotype HLA DRB1*1101 qui est retrouvé chez les patients avec une encéphalite limbique à anticorps anti-CASPR2. En conclusion, ce travail de thèse conforte la notion que les patients avec anticorps anti-CASPR2 présentent des syndromes spécifiques, l'encéphalite limbique, la neuromyotonie acquise, et le syndrome de Morvan. La variabilité clinique observée avec les anticorps anti-CASPR2 est vraisemblablement liée à l'existence de mécanismes physiopathologiques différents selon les syndromes


  • Résumé

    Antibodies against CASPR2 (Contactin-2 Associated Protein), a neuroglial cell-adhesion protein, have been described in at least three neurological syndromes: autoimmune limbic encephalitis, acquired neuromyotonia (or Isaacs' syndrome) and Morvan syndrome. However, the clinical phenotype associated with anti-CASPR2 antibodies is not yet completely understood. In addition, some authors consider that instead of specific syndromes, anti-CASPR2 antibodies associate with a set of core symptoms that combine randomly in the patients. Last, the pathophysiologic factors underpinning clinical variability in the anti-CASPR2 antibodies patients are unknown. In this PhD project, we use a nationwide, retrospective cohort of anti-CASPR2 antibodies patients, in order to address the issue of the clinical characterization of anti-CASPR2 antibodies patients. We aimed at describing the clinical presentation of CASPR2 encephalitis and Morvan syndrome, studying the outcomes of CASPR2 encephalitis, and analyzing the repartition of the patients' symptoms in order to assess if the symptoms are distributed randomly or if instead they form distinct clinical patterns. The present PhD project is divided into three studies. In the first study, we analyze clinical presentations and outcomes of anti-CASPR2 antibodies patients with limbic encephalitis. We observe that most patients were males from 50 to 75 years old, and frequently had extra-limbic symptoms, such as cerebellar ataxia. In addition, response to immunotherapy was good, even though 25% of the patients did not return to baseline and were left with residual symptoms, including cognitive disturbances, epilepsy, and cerebellar ataxia. In the second study, we describe the first reported cases of autoimmune episodic ataxia, a novel symptom that so far has been found only in anti-CASPR2 antibody associated autoimmune limbic encephalitis patients. It consists in transient episodes of paroxysmal ataxia, and is reminiscent of hereditary episodic ataxia. Interestingly, we found in two patients rare variants of CACNA1A and KCNA1, two genes involved in the main types of hereditary episodic ataxia. While the impact of these variants on ion channel functions is unknown, it raises the question of the role of the genetic background in phenotype determination in anti-CASPR2 antibodies patients. In the third study, we use a statistical cluster analysis to assess anti-CASPR2 antibodies patients' symptoms combinations. We found that the symptoms do not form random combinations, but that instead clinical patterns can be identified, which correspond to patients with limbic encephalitis, Morvan syndrome, and neuromyotonia. In addition, we confirm the expansive clinical presentation of limbic encephalitis, since more than a third of the patients had non-limbic symptoms such as cerebellar ataxia, dysautonomia, weight loss, and movement disorders. Notably, less than ten percent of the patients had a combination of neuromyotonia and limbic symptoms. Finally, the Morvan syndrome patients had severe peripheral nerve hyperexcitability features, severe dysautonomia, severe insomnia, weight loss, and frequently had a malignant thymoma. This clinical classification into three specific syndromes is supported by differences in term of autoantibody specificities, as limbic encephalitis patients tended to have higher anti-CASPR2 antibodies levels and were more frequently cerebrospinal fluid-positive, and by the genetic background, since the Morvan syndrome patients did not have the HLA DRB1*1101 association that is found in limbic encephalitis patients. In conclusion, the present PhD project supports the view that anti-CASPR2 antibodies patients can be classified into three specific syndromes, autoimmune limbic encephalitis, neuromyotonia, and Morvan syndrome. Differences in etiopathogeny likely account for the clinical variability observed in anti-CASPR2 antibodies patients

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard. Service commun de la documentation. Bibliothèque numérique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.