Le transporteur de médicaments anticancéreux, ABCG2, et son implication dans la chimiorésistance : étude structurale et mécanistique

par Josiane Kassis

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Vincent Chaptal.

Soutenue le 14-10-2019

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Molecular Microbiology and Structural Biochemistry (laboratoire) .

Le président du jury était Patrice Gouet.

Le jury était composé de Vincent Chaptal, Isabelle Broutin, Guillaume Lenoir.

Les rapporteurs étaient Solange Morera, Martin Picard.


  • Résumé

    ABCG2 ou BCRP est une protéine membranaire de la famille des transporteurs ABC. Elle utilise l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP pour exporter des composés endogènes et exogènes hors des cellules. Elle participe ainsi à la protection et la détoxication de l’organisme. En revanche, dans le cas des cellules cancéreuses, elle est surexprimée et participe donc au phénotype de résistance à de multiples médicaments (MDR : Multi Drug Resistance). En effet, lors de la surexpression de cette protéine, les agents anti-cancéreux sont exportés hors des cellules tumorales, ce qui diminue leurs concentrations intracellulaires sous leurs seuils de cytotoxicité et les rend inefficaces. De par l’importance d’ABCG2 dans la chimiorésistance, de nombreux efforts sont effectués pour concevoir des inhibiteurs afin de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses. Dans ce contexte, le projet de thèse vise à caractériser ABCG2 sur les plans structural et fonctionnel afin de comprendre son mécanisme d’action. La protéine ABCG2 exprimée chez E. coli, a été purifiée, sous forme stable et homogène et le rendement est de 1,5 mg de protéine par litre de culture. La caractérisation fonctionnelle de celle-ci témoigne de son repliement correct. En effet, il a été démontré qu’elle est capable de fixer différents substrats (naturels et agents anti-cancéreux) avec des affinités différentes. Des essais préliminaires de cristallisation ainsi que des observations par microscopie électronique révèlent des résultats encourageants pour la suite de la caractérisation structurale

  • Titre traduit

    The anti-cancer drug transporter, ABCG2, and its involvement in chemoresistance : structural and mechanistic study


  • Résumé

    ABCG2 or BCRP is a membrane protein that belongs to the ABC transporter family. It uses the hydrolysis energy of ATP to export endogenous and exogenous compounds out of cells. It is thus involved in the protection and detoxification of the body. However, it is overexpressed by cancer cells and participates in the multidrug resistance phenotype (MDR); in fact, anti-cancer agents are exported out of the tumor cells, which reduce their concentration below their cytotoxicity threshold and renders them ineffective. Because of its importance in chemoresistance, many efforts are made to design inhibitors to restore the sensitivity of cancer cells. In this context, the PhD project aims to characterize ABCG2 at structural and functional levels in order to understand its mechanism of action. We have succeeded in purifying ABCG2 expressed in E. coli, the protein obtained is stable and homogeneous, with a yield of 1.5 mg of protein per liter of culture. The functional characterization of ABCG2 demonstrates its correct folding. In fact, we have demonstrated that it is able to bind different substrates (natural and anti-cancer agents) with different affinities. Preliminary crystallization assays and electron microscopy observations reveal encouraging results for subsequent structural characterization

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Claude Bernard. Service commun de la documentation. Bibliothèque numérique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.