Mesure de l’efficacité clinique d’une intervention précoce dans une population d’enfants avec un Trouble du Spectre de l’Autisme : validité interne et externe du résultat

par Marie-Maude Geoffray

Thèse de doctorat en Santé publique. Recherche clinique. Innovation thérapeutique et diagnostic

Sous la direction de Cyrille Colin, Nicolas Georgieff et de Sandrine Touzet.

Soutenue le 26-09-2019

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Health Services and Performance Research (Lyon) (laboratoire) .

Le président du jury était Bruno Falissard.

Le jury était composé de Cyrille Colin, Sandrine Touzet, Pierre Fourneret, Priscille Gérardin, Anne-Catherine Rolland.

Les rapporteurs étaient Laurent Boyer, Amaria Baghdalli.


  • Résumé

    Intervenir précocement pour diminuer la sévérité du Trouble du Spectre de l’Autisme (TSA) est à ce jour une évidence. En revanche, le type d’intervention précoce à appliquer ne fait pas consensus . Certaines interventions montrent une efficacité d’intensité faible à modérée dans des essais randomisés contrôlés. Mais ces derniers comportent de nombreux biais méthodologiques qui remettent en question la validité du résultat. Nous avons fait l’hypothèse qu’une intervention précoce avec le modèle de Denver (Early Start Denver Model-ESDM) permettrait de diminuer la sévérité de la symptomatologie d’enfants avec TSA âgés de moins de 3 ans. Dans l’étude pilote, l’objectif était d’évaluer l’effet d’une intervention ESDM 12 heures par semaine pendant 1 an dans une population de 19 enfants avec TSA. Le résultat montrait une amélioration significative du développement global avant après intervention. La taille d’effet en langage réceptif était la plus importante avec un d de Cohen à 0.72. Ces résultats étaient comparables avec ceux d’études publiées précédemment. La majorité des professionnels et des parents étaient satisfaits de cette intervention. L’adhérence au traitement en termes de dose était de 8.3±1.2 heures au lieu de 12 heures par semaine dans cette étude pilote. Cette diminution de dose était majoritairement due à l’absence des professionnels. Nous discutons, ici, le choix de notre critère de jugement principal pour mesurer l’efficacité clinique réelle de l’intervention. Ce choix était difficile du fait du manque d’outils qui mesurent avec précision le changement dans la symptomatologie ou le handicap dans le TSA . Pour confirmer ou infirmer notre hypothèse, un essai randomisé contrôlé multicentrique comparant 2 bras en parallèle a été mis en place. Le groupe expérimental recevait une intervention ESDM, conduite majoritairement par une équipe pluridisciplinaire, 12 heures par semaine, pendant 2 ans. Le groupe contrôle recevait les interventions habituellement proposées dans la communauté. L’essai a été conçu pour avoir une puissance élevée et être à haut niveau de preuve selon les recommandations Cochrane . Nous avons pour cela mesuré le nombre nécessaire de sujet de notre population à partir d’une différence de 15 points à l’échelle de Mullen entre nos deux groupes, un risque alpha de 0,5 et un risque bêta à 90%. Étant limités par le nombre de places disponibles en intervention ESDM, nous avons mis en place une randomisation 1:2. La phase d’inclusion s’est terminée en mars 2019. 61 enfants ont été inclus dans le groupe ESDM et 119 enfants dans le groupe contrôle. Nous discutons la validité interne et externe ainsi que la pertinence clinique selon les différents résultats possibles. Si nous montrons une efficacité, une étude coût-conséquence permettra une mesure de l’efficience de ce traitement. Une étude de suivi a par ailleurs débuté et mesurera l’effet à 5 ans, d’une intervention ESDM précocement reçue, sur la symptomatologie TSA et le niveau scolaire des enfants. Il est bien évidemment essentiel de mesurer l’efficacité clinique et l’efficience à long terme des interventions mais la recherche interventionnelle implique également d’autres mesures et observations. Ainsi, la connaissance des facteurs médiateurs de l’effet de l’intervention, comme celle des facteurs modérateurs permettra d’aller vers des interventions personnalisées, qui agissent précisément sur les processus physiopathologiques impliqués dans le TSA. Une meilleure connaissance de ces facteurs mais aussi de tous les potentiels obstacles ou facilitateurs au transfert dans d’autres contextes de l’intervention permettra de plus de développer des interventions transférables et durables. Nous concluons sur l’importance de prévoir des temps de phase pilote suffisants pour estimer les différents facteurs impliqués et modifier l’intervention initialement prévue si nécessaire, avant de réaliser des essais d’efficacité ou d’efficience coûteux

  • Titre traduit

    Measuring effectiveness of early intervention in children with autism spectrum disorder (ASD) : internal and external validity of the results


  • Résumé

    Early intervention in order to decrease the severity of Autism Spectrum Disorder has come to be self-evident . However, there is no consensus on the type of early intervention, as we have previously shown in a literature review . Some interventions have shown weak to moderate effects in randomized controlled trials. But many methodological biases call into question the validity of those results. We have chosen to implement and evaluate the Early Start Denver Model (ESDM) at our intervention center. Our hypothesis was that ESDM intervention will diminish the severity of ASD symptoms in children under 3 years old. In our pilot study, we evaluated the effect of a 12 hours per week ESDM intervention, during one year, in a population of 19 children with ASD. The primary measure was the global development, measured by the Mullen Scales of Early Learning. Our results show a significant improvement in global development pre/post intervention. Effect size in receptive language was the most important with a Cohen’s d of 0.72. These results are comparable to those of previous published studies. This trial enabled also to data collection on the feasibility of implementing this intervention in our context. Most parents and professionals were satisfied of the intervention. Treatment adherence was of 8.3±1.2 hours per week instead of 12 hours per week during the pilot study. This reduction of intervention dose was largely due to absences (holidays, training) of the professionals delivering the intervention. We discuss here the choice of criteria for the measure of effectiveness of the intervention. This choice was difficult due to the lack of tools measuring precisely the change in ASD symptomatology. To test our hypothesis, a two-parallel, multi-center randomized controlled trial was set up. The experimental group received ESDM intervention, delivered by a multidisciplinary team, 12 hours per week, during the 2 years. The control group received treatment as usual. The protocol has been published. The trial was design to have high power and high-level evidences as defined by the Cochrane recommendations. In order to achieve this, we estimated the simple size for our population from a 15 points difference between the groups on the Mullen scale, an alpha risk of 0.5 and a beta risk at 90%. As we were limited by the number of availabilities for ESDM intervention, we used 1:2 randomization. The inclusion phase ended in March 2019. 61 children were included to the ESDM group and 119 children to the control group. We discuss the internal and external validity, as well as the clinical relevance according to the possible outcomes. If outcomes show effectiveness of the intervention, a cost-consequence study will allow us to measure the efficiency of this treatment. A follow-up study has also started and will measure the effectiveness of ESDM intervention on ASD symptomatology and academic achievements five year after initial inclusion. It is evidently essential to measure the long-term effectiveness and efficiency of early interventions; however, intervention research must also collect other measures and observations. Thus, determine mediators and moderators of the intervention will make it possible to move towards personalized interventions, aiming specifically the physiological processes involved in ASD. Better understanding of these factors, and of all potential barriers or facilitators to the transfer in other contexts, will allow us to develop transferable and sustainable interventions. We will conclude on the importance of pilot studies to estimate the different factors involved. This may allow for modification of the initial intervention if necessary, prior to conducting costly effectiveness or efficiency trial. We also stress the importance of involving clinicians in research. Their practical experience of evaluation and intervention allow the formulation of hypotheses and bring complementary data to that of researchers


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