Toxicité neuro-développementale d’une exposition gestationnelle à la pollution atmosphérique : effets à court et à long terme de l’inhalation répétée de particules de fumées de diesel chez le lapin

par Estefanía Bernal Meléndez

Thèse de doctorat en Sciences agronomiques

Sous la direction de Henri Schroeder et de Christine Baly.

Le président du jury était Sylvie Granon.

Le jury était composé de Henri Schroeder, Christine Baly, Alain Trembleau, Anna Bencsik.

Les rapporteurs étaient Alain Trembleau, Anna Bencsik.


  • Résumé

    La pollution atmosphérique est un problème majeur de santé publique. Parmi ses composants, les particules fines et ultrafines émises par les moteurs diesel sont aujourd’hui très critiquées. En effet, ces particules sont capables de gagner le système circulatoire et atteindre divers organes et, dans une certaine mesure, le cerveau. Si leur neurotoxicité est fortement suspectée dans les populations directement exposées, les conséquences d’une exposition maternelle sur la mise en place et le maintien des circuits neuronaux de la descendance restent mal connues. Des études épidémiologiques et expérimentales soulignent les risques neurotoxiques liés à l’exposition gestationnelle, du fait de la fragilité du cerveau en développement. Néanmoins, les conséquences d’une telle exposition sur le neurodéveloppement du fœtus et de l’individu après la naissance sont peu étudiées dans des conditions de faible exposition contrôlée et répétée. Cette thèse a visée à étudier les effets neurotoxiques à court et long terme d’une exposition gestationnelle aux fumées de moteur diesel enrichies en particules fines dans des conditions mimant l’exposition humaine. Ce travail a été mené chez le lapin, un modèle animal de la placentation humaine. Il s’est focalisé sur la description des atteintes sur le continuum anatomo-fonctionnel entre système olfactif et cerveau par des approches comportementales, neurochimiques et histologiques chez le fœtus en fin de gestation et chez l’adulte. Au stade fœtal, les résultats suggèrent la présence d'amas de particules de taille nanométrique sans que leur nature soit déterminée dans les tissus olfactifs des animaux exposés, une désorganisation cellulaire de ces tissus et des atteintes neurochimiques localisées au niveau du bulbe olfactif et dans certaines régions du cerveau pour la transmission dopaminergique et sérotoninergique, suggérant une dénervation des systèmes neuromodulateurs bulbaires en provenance du système nerveux central. A la naissance, une modification de la sensibilité olfactive périnatale chez les lapereaux en réponse à la phéromone mammaire, dont la perception est essentielle au déclenchement du comportement de tétée, a été observée et suggère une modification des réseaux nerveux des individus issus de mères exposées. Les perturbations neurochimiques persistent à long terme, malgré peu d’impact sur les comportements à base olfactive. De façon intéressante, un effet différentiel de ce type d’exposition selon le sexe est observé sur les systèmes monoaminergiques des fœtus et adultes. L’ensemble des données décrites ici indique un potentiel neurotoxique à confirmer et souligne la nécessité d'investiguer de façon plus approfondie l'éventuel lien avec l’émergence des maladies neurodégénératives humaines. Ces données confirment que la phase prénatale doit être considérée comme une fenêtre importante pour le développement du cerveau, au cours de laquelle il existe une susceptibilité élevée aux agressions de l'environnement.

  • Titre traduit

    Neuro-developmental toxicity of a gestational exposure to atmospheric pollution : Short and long effects of a repeated inhalation of diesel engine exhaust particles in rabbit


  • Résumé

    Airborne pollution is a major public health concern. Among its components, the fine and ultrafine particles emitted by diesel engines are highly criticized. Indeed, these particles are able to gain the circulatory system to reach various organs and, in a certain degree, the brain. If their neurotoxicity is highly suspected in directly exposed populations, the consequences of maternal exposure on both fetal brain maturation and neurobehavioral development after birth remain poorly understood. Several recent studies conducted on humans or animal models have highlighted neurotoxic risks related to gestational exposure, due to the fragility of the brain at such critical period for its anatomic and functional development. Nevertheless, the consequences of maternal exposure on fetal brain maturation and neurobehavioral development after birth remain poorly understood in conditions of controlled and repeated low exposure. The aim of the thesis was to study the short- and long-term neurotoxic effects of gestational exposure to diesel engine fumes enriched with fine particles in conditions mimicking human exposure. The work was conducted in rabbit, because of its hemodichorial placentation which is anatomically and functionally close to that in humans. It focused on describing the damages to the anatomical and functional continuum between the olfactory system and the brain using behavioral, neurochemical and histological approaches in the late fetus and in adults. The results suggest the presence of chemically undefined nanosized particles in fetal olfactory tissues of exposed animals and a cellular disorganization of the same tissues, which is associated to localized neurochemical damage in the olfactory bulb and in several regions of the brain involved in dopaminergic and serotoninergic transmission, suggesting a denervation of centrifugal bulbar neuromodulatory systems from the central nervous system. At birth, a modulation in perinatal olfactory sensitivity in rabbits in response to the mammary pheromone, the perception of which is essential to trigger feeding behavior, is observed, suggesting a modification of the nervous networks of in utero exposed individuals. Neurochemical disturbances persist in adults, despite little impact on olfactory-based behaviors. Interestingly, a sex-dependent differential effect of this type of exposure on monoaminergic systems is observed in fetuses and adults. We propose that these neurodevelopmental perturbations of the anatomo-functional continuum between the olfactory system and the brain may indicate a neurotoxic potential and underline the need to further investigate its eventual link with the emergence of human neurodegenerative diseases. These data confirmed that prenatal phase should be considered as an important window for brain development, during which there is an elevated susceptibility to environmental insults.


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