Dualités fonctionnelles de GASP-1 et GASP-2, deux protéines multi-domaines antagonistes de la myostatine

par Alexis Parente

Thèse de doctorat en Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie

Sous la direction de Blanquet Véronique et de Laetitia Magnol.

Soutenue le 20-09-2019

à Limoges , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges) , en partenariat avec PEIRENE (laboratoire) .

Le président du jury était Pierre-Marie Preux.

Le jury était composé de Jean-Charles Gabillard.

Les rapporteurs étaient Athanassia Sotiropoulos, Fanny Pilot.


  • Résumé

    GASP-1 et GASP-2 sont deux protéines très proches structuralement caractérisées par plusieurs modules inhibiteurs de protéases et identifiés comme des inhibiteurs de plusieurs membres de la famille TGF-ß tel que la myostatine ou GDF-11, respectivement régulateurs négatifs de la myogenèse et de l’ostéogénèse. Malgré l’organisation structurale commune des protéines GASPs, leurs profils d’expression différents laissent supposer des rôles physiologiques distincts. C’est pourquoi, nous avons généré des modèles souris Tg(Gasp-1) et Tg(Gasp-2) surexprimant Gasp-1 ou Gasp-2 afin de mieux appréhender les fonctions de ces protéines. Des analyses fonctionnelles, réalisées in vitro et in vivo dans les contextes musculaire, squelettique et anti-protéasique, nous ont permis de mettre en lumière une dualité fonctionnelle entre GASP-1 et GASP-2 dans ces différents contextes. Les deux lignées Tg(Gasp-1) et Tg(Gasp-2) présentent une augmentation de la masse musculaire due à une hypertrophie sans hyperplasie des myofibres. Cependant, les souris Tg(Gasp-1) présentent une dérégulation globale de l’homéostasie du glucose et des défauts métaboliques en vieillissant, phénotype non retrouvé chez les souris Tg(Gasp-2). Ces résultats nous a permis de proposer la protéine GASP-2 comme étant un meilleur candidat thérapeutique dans le cas de maladies musculaires. Dans le contexte squelettique, seule la surexpression de Gasp-2 entraine un phénotype osseux. L’ensemble de nos résultats permet de mettre en évidence un réseau de régulation de l’expression génique des membres de la famille TGF-ß et de leurs inhibiteurs dans le muscle.

  • Titre traduit

    Functional duality of GASP-1 and GASP-2, two multi-domain myostatin antagonist proteins


  • Résumé

    GASP-1 and GASP-2 are two closely related proteins structurally characterized by several protease inhibitor modules and identified as inhibitors of several members of the TGF-ß family such as myostatin or GDF-11, negative regulators of myogenesis and osteogenesis, respectively. Despite the common structural organization of GASPs proteins, their different expression profiles suggest distinct physiological roles. We generated Tg(Gasp-1) and Tg(Gasp-2) mouse models overexpressing Gasp-1 or Gasp-2 in order to better understand the functions of these proteins. Functional analyses, carried out in vitro and in vivo in muscular, skeletal and anti-proteasic context, allowed us to highlight a functional duality between GASP-1 and GASP-2 in the different contexts. Both lines Tg(Gasp-1) and Tg(Gasp-2) exhibit an increase in muscle mass due to myofiber hypertrophy without hyperplasia. However, Tg(Gasp-1) mice have an overall deregulation of glucose homeostasis and metabolic defects with age, a phenotype not found in Tg(Gasp-2) mice. These results allowed us to propose the GASP-2 protein as a better therapeutic candidate for muscle diseases. In the skeletal context, only the Gasp-2 overexpression leads to a bone phenotype. Altogether, our findings highlighted a gene expression regulatory network of TGF-ß members and their inhibitors in muscle.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 20-09-2020

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Limoges (Bibliothèque électronique). Service Commun de la documentation.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.