Etude des mécanismes impliquant le facteur de risque génétique FERMT2 dans le métabolisme de l’APP et ses conséquences dans le processus physiopathologique de la maladie d’Alzheimer

par Fanny Eysert

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Julien Chapuis.

Soutenue le 12-11-2019

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement (Lille) (laboratoire) et de Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement (laboratoire) .


  • Résumé

    La mise en place d’études d’association pangénomiques (GWAS) a permis une avancée majeure pour l’identification de nouveaux facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer (MA). En revanche, ces analyses réalisées sans a priori ne permettent pas de déterminer le rôle de ces gènes dans le processus physiopathologique de la MA. Dans ce contexte, seule la réalisation d’analyses dites « analyses post-GWAS » peut préciser les mécanismes moléculaires impliquant ces gènes. Le laboratoire a donc entrepris d’identifier quels sont, parmi les facteurs génétiques caractérisés par les GWAS, ceux dont la variation d’expression module le métabolisme de l’APP. De plus, notre modèle nous a permis d’étudier l’implication potentielle des micro-ARNs (miRs) dans la dérégulation de ces gènes.Dans ce contexte, nous avons pu montrer que le miR-4504, qui est surexprimé dans le cerveau des patients atteints de la MA par rapport aux témoins, diminue l’expression du gène FERMT2, facteur de susceptibilité génétique de la MA. Nos résultats montrent que cette sous-expression serait dépendante de la présence d’un variant (rs7143400) localisé dans le 3’UTR de FERMT2 qui entraîne alors une modulation du métabolisme de l’APP et une augmentation de la sécrétion du peptide Aβ.Dans ce projet, j’ai pu montrer que les effets de FERMT2 sur ce métabolisme nécessitent son interaction directe avec l’APP. De plus, l’utilisation du modèle de culture primaire de neurones en chambres micro-fluidiques m’a permis d’étudier les fonctions neuronales du complexe FERMT2/APP. J’ai ainsi pu identifier que cette interaction FERMT2/APP participe à la régulation de la croissance axonale et à la synaptogenèse. Finalement, nos analyses de la potentialisation à long terme dans le cerveau de souris, pour lesquelles une sous-expression de FERMT2 a été induite, montrent une diminution de la plasticité synaptique ; mécanisme pouvant être à l’origine de l’effet délétère de la baisse d’expression de FERMT2 dans les neurones et dans le processus physiopathologique de la MA.En conclusion, l’ensemble de ces résultats suggère le rôle du facteur de risque FERMT2, régulé par la présence du variant fonctionnel rs7143400 et du miR-4504 dans le processus physiopathologique de la MA en conduisant à des altérations synaptiques de façon dépendante de l’expression d’APP. Ce travail permettrait, à terme, de mieux comprendre le processus physiopathologique conduisant à la MA et de caractériser de nouveaux mécanismes impliqués dans le fonctionnement synaptique.

  • Titre traduit

    Study of mechanisms involving the genetic risk factor FERMT2 in the APP metabolism and its consequences in the physiopathological process of Alzheimer'es disease


  • Résumé

    The establishment of genome-wide association study (GWAS) constitutes a major advance for the identification of new genetic susceptibility factors of Alzheimer’s Disease (AD). In contrast with the target gene approach, these analyses are done sans a priori and do not allow us to determine the role of the identified genes in the pathophysiological process of AD. In this context, only performing "post-GWAS analyses" can explain the molecular processes involving these genes. Our laboratory therefore aimed to identify the genetic risk factors identified by GWAS whose expression levels impact the APP metabolism. Moreover, our model allowed us to study the potential involvement of micro-RNAs (miRs) in the dysregulation of the expression of these genes.In this context, we showed that miR-4504, which is overexpressed in the brains of AD patients compared with controls, decreases the expression of FERMT2, a genetic susceptibility factor of AD. Our results show that FERMT2 under-expression is dependent on the presence of a variant (rs7143400) localized in the 3'UTR of FERMT2, which then leads to the modulation of the APP metabolism and the subsequent increase in Aβ peptide secretion.In this project, I was able to show that the effects of FERMT2 on APP metabolism require its direct inter-action with APP. In addition, using a model of primary neurons cultured in microfluidic devices enabled me to study neuronal functions of the FERMT2/APP complex. I was able to determine that FERMT2/APP interaction contributes to the regulation of axonal growth and synaptogenesis. Finally, by analyzing the long-term potentiation in the brains of mice in which FERMT2 under-expression was induced, we show a decrease in synaptic plasticity – potentially the underlying mechanism of the deleterious effect of decreased FERMT2 expression in neurons and of the pathophysiological process of AD.In conclusion, these results suggest that the genetic risk factor FERMT2, regulated by the presence of the functional variant rs7143400 and miR-4504, participates in the pathophysiological process of AD via synaptic alterations in an APP-dependent manner. This work would ultimately lead to a better understanding of the pathophysiological process leading to AD and help characterize new mechanisms involved in synaptic functions.


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