Toxicité in vitro des particules atmosphériques fines et ultrafines : focus sur les bronchopneumopathies chroniques et la fonction mitochondriale

par Jules Sotty

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Guillaume Garçon.

Soutenue le 17-10-2019

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec IMPact de l'Environnement Chimique sur la santé humaine (Lille) (laboratoire) et de Impact de l'environnement chimique sur la santé humaine (laboratoire) .


  • Résumé

    Des études épidémiologiques ont mis en évidence une association entre les concentrations en particules atmosphériques (PM) et les admissions hospitalières voire la mortalité liée à l’exacerbation de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Alors que le rôle des PM inhalées dans l’exacerbation voire l’initiation de ces pathologies est avéré, les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont encore peu connus. Les effets sanitaires décrits semblent être particulièrement causés par les particules les plus fines, du fait de leur capacité de migration dans le poumon profond où la clairance est moins efficace. Alors que plusieurs études expérimentales se sont intéressées à différents aspects de la toxicité des particules fines (PM2.5), peu de données sont disponibles sur la fraction ultrafine PM0.1, plus importante en nombre de particules, et dont la réactivité de surface accroit leur réactivité chimique. Dans cette étude, des cellules épithéliales bronchiques, provenant d’individus sains, de patients asthmatiques ou atteints de BPCO, ont été différenciées in vitro pour reconstituer des modèles d’épithélia ciliés et sécrétoires in vitro. Ces modèles ont été utilisés pour étudier les voies de signalisations moléculaires, les modifications épigénétiques et la sécrétion de cytokines induites par l’exposition à la fraction fine et ultrafine des PM. De plus, les mitochondries sont des sources majeures d’espèces réactives de l’oxygène endogènes via leur métabolisme oxydatif, et agissent comme des senseurs de dérèglements homéostasiques précoces. Ces organites pourraient jouer un rôle clef dans le maintien du stress oxydant et de l’inflammation induits par les PM, notamment dans le cas de l’initiation/exacerbation des bronchopneumopathies chroniques. Dans ce contexte, des cellules épithéliales bronchiques humaines (BEAS-2B) ont été exposées à de faibles doses de PM pour caractériser les altérations de la fonction et de la dynamique mitochondriales à un stade sub-apoptotique. Les résultats mis en évidence dans cette étude devraient contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes en cause dans l’initiation et/ou l’exacerbation de bronchopneumopathies chroniques induites par les PM.

  • Titre traduit

    Toxicological study of particulate matter on bronchial epithelium with focus on chronic lung diseases and mitochondrial function


  • Résumé

    Epidemiological studies have highlighted an association between ambient particulate matter (PM) level and hospital admissions or even mortality related with exacerbation of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). While the role of inhaled PM in exacerbating these pathologies has been reported, pathophysiological mechanisms initiating and maintaining airway inflammation are not yet well understood. Reported health issues seems to be mostly caused by finest particles, due to their ability to diffuse deeply in the lungs, where clearance is less effective. Although numerous experimental studies demonstrated the toxicity of fine particles (PM2.5), mainly through oxidative stress-induced airway inflammation, only few studies have paid close attention to the ultrafine fraction (PM0.1), which attains new properties at nanometric scale. Because of its high specific surface area, PM0.1 is likely to be more biologically reactive. In this study, in vitro assays were conducted, exposing differentiated models of human bronchial epithelial cells (HBEC), from healthy, asthmatic and COPD-diseased donors, to one or three low dose of PM0.18-2.5 and PM0.18. Cytotoxicity, extracellular secretion of proinflammatory mediators and gene expression were studied. Furthermore, mitochondrion is a major endogenous source of reactive oxygen species (ROS) through oxidative metabolism, and coordinate many cell survival signaling processes. In this context, alterations in mitochondrial dynamic and function might play a key role in maintaining PM-induced oxidative stress and inflammation within lung cells, especially in case of chronic lung diseases initiation and/or exacerbation. Human bronchial epithelial BEAS-2B cells were also acutely or repeatedly exposed to low doses of fine (PM0.18-2.5) or ultrafine (PM0.18) particles, in order to characterize mitochondrial dynamic and function without massive cell death. Results highlighted in this study should contribute to a better understanding of the mechanisms governing the initiation and/or exacerbation of chronic airway lung diseases induced by air pollution-derived fine and ultra-fine PM.


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