Implication de la signalisation ALK4/5 dans le dialogue entre les neurones et les cellules microgliales chez la sangsue Hirudo medicinalis

par Antonella Raffo Romero

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Christophe Lefebvre.

Soutenue le 15-01-2019

à Lille 1 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Protéomique, Réponse Inflammatoire, Spectrométrie de Masse (laboratoire) .


  • Résumé

    Dans le système nerveux central (SNC), toutes les activités neuronales sont sous l’influence des cellules gliales environnantes, incluant notamment les cellules microgliales. Ces cellules immunitaires résidentes du SNC régulent l’état neuroinflammatoire, si important dans les maladies neurodégénératives. Dans la microglie, les récepteurs du TGF-β de type I (ALK5) et de type II ont récemment été décrits comme une signature spécifique par rapport aux macrophages méningés ou infiltrants depuis le sang, permettant la maintenance/maturation de la microglie. Ces récepteurs sont également utilisés par les neurones en développement sous l'influence de membres de la famille TGF-β, incluant plusieurs GDFs (facteurs de croissance et de différenciation). C’est pourquoi, cette signalisation ALK4/5 a été étudiée dans le dialogue entre cellules microgliales et neurones chez la sangsue H. medicinalis. La sangsue médicinale est un modèle de neurobiologie qui, par sa structure nerveuse intéressante, offre la possibilité d’étudier les interactions entre sous-populations microgliales et neurones. Les résultats ont montré que les neurones et la microglie utilisent tous les deux la signalisation ALK4/5 dépendamment d’un membre de la famille TGF-β, appelé nGDF, pour maintenir des échanges mutuels après une lésion axonale. En effet, une libération neuronale immédiate de nGDF après une blessure axonale permet le recrutement précoce de microglie ALK4/5+ au point de la lésion tandis que, plus tardivement, la production de nGDF dans des cellules microgliales active de façon paracrine les neurones ALK4/5+. Ce second temps de dialogue permet aux neurones d’induire la production d'autres signaux chimiotactiques et ainsi maintenir l’accumulation de la microglie. Dans leur ensemble, les résultats permettent un nouvel aperçu de la compréhension de la voie ALK4/5 en tant que signal régulateur guidant une mobilisation chronologique correcte du recrutement de la microglie dans un cerveau adulte capable de régénération axonale. Les résultats ouvrent la perspective d’une telle étude chez les mammifères adultes afin de préciser la pertinence de ce dialogue dans le cerveau soumis à des lésions accidentelles ou pathologiques.

  • Titre traduit

    Involment of ALK4/5 signaling in the crosstalk between neurons and microglial cells in the leech Hirudo medicinalis


  • Résumé

    In the central nervous system (CNS), all neuronal activities are under the influence of surrounding glial cells, including microglial cells. These resident CNS immune cells regulate the neuroinflammatory state, so important in neurodegenerative diseases. In microglia, TGF-β type I (ALK5) and type II receptors have recently been described as a specific signature compared to meningeal or infiltrating macrophages from the blood, allowing maintenance/maturation of microglia. These receptors are also used by developing neurons under the influence of members of the TGF-β family, including several GDFs (growth and differentiation factors). Therefore, this ALK4/5 signaling was studied in the crosstalk between microglial cells and neurons in the H. medicinalis leech. The medicinal leech is a model of neurobiology that, through its interesting nervous structure, offers the possibility of studying the interactions between microglial subpopulations and neurons. The results showed that both neurons and microglia use ALK4/5 signaling, depending on a member of the TGF-β family, called nGDF, to maintain mutual exchanges after axonal injury. Indeed, immediate neuronal release of nGDF after axonal injury allows early recruitment of ALK4/5+ microglia at the point of injury while, later, production of nGDF in microglial cells paracrine-activated ALK4/5+ neurons. This second crosstalk time allows the neurons to induce the production of other chemotactic signals and thus maintain the accumulation of microglia. Together, the results provide a new insight into the understanding of the ALK4/5 pathway as a regulatory signal guiding correct timing of recruitment of microglia in an adult brain capable of axonal regeneration. The results open up the prospect of such a study in adult mammals to clarify the relevance of this dialogue in the brain subjected to accidental or pathological lesions.


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