Modélisation biophysique de la mort cellulaire en réponse au stress thermique

par Mohamed Tahar Ladjimi

Thèse de doctorat en Milieux Dilués et Optique Fondamentale

Sous la direction de Benjamin Pfeuty, Quentin Thommen et de Emmanuel Courtade.

Le jury était composé de Emmanuel Courtade.


  • Résumé

    La cellule vivante est en permanence exposée à divers types de stress pouvant endommager ses composants. Quand les dommages induits sont détectés, des mécanismes de défense sont activés pour les maîtriser tout en gérant au mieux les ressources énergétiques disponibles et nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Si le stress est trop sévère et que le système ne peut se défendre, la mort sera inévitable. La réponse cellulaire au stress est orchestrée par des réseaux de signalisation intracellulaires qui présentent une complexité extraordinaire. Les espèces moléculaires constituant ces réseaux assurent des tâches diverses à travers des réactions biochimiques, formant des machineries de processus biologiques synchronisées. Notre approche dans cette thèse pour l’étude de ces réseaux consiste à les modéliser mathématiquement pour reproduire un phénomène observé et repérer ses acteurs clés, analyser leurs réactions en réponse à différents signaux, et éventuellement réaliser des prédictions assez précises et expérimentalement vérifiables qui peuvent se montrer d’une extrême utilité pour les applications thérapeutiques. Dans nos travaux, nous nous focalisons sur le stress thermique et sur la réponse cellulaire qui en résulte en termes de dynamique des espèces moléculaires impliquées, mais également de destin cellulaire (mort ou survie) à l’issue de l’exposition, nous abordons cette problématique par des modèles dynamiques décrivant la cinétique biochimique des variables du système en conséquence d’une variation de la température. Dans un premier temps, nous démontrons à travers des simulations, suivies par une validation expérimentale, que la forme temporelle du stress thermique impacte considérablement la survie cellulaire. Ce premier résultat met en évidence un mécanisme de saturation des espèces réparatrices en conséquence d’une exposition à des températures élevées. Dans un second temps, nous étudions la potentielle corrélation entre une variabilité introduite sur les niveaux de deux protéines du réseau de réponse au choc thermique et le phénomène de mort fractionnelle. Selon les prédictions de notre modèle, la variabilité des protéines chaperons (espèces réparatrices) mesurée expérimentalement ne suffit pas à elle seule à expliquer la mort fractionnelle, qui doit impliquer d’autres sources de variabilité. Enfin, une analyse des courbes iso-effet générées à l’aide d’un modèle générique de la réponse cellulaire aux stress transitoires nous montre l’existence de quatre régimes de sensibilité en fonction des paramètres durée-intensité du stress ainsi que des paramètres du réseau et de ses échelles de temps. Nos travaux soulignent le potentiel et l’utilité des modèles de réseaux dynamiques dans la caractérisation des courbes dose-effet.

  • Titre traduit

    Biophysical modeling of cell death response to heat stress


  • Résumé

    The living cell is constantly exposed to various types of stress that can damage its components. When the induced damages are detected, defense mechanisms are activated to repair them while optimally managing the energy resources available and necessary for cell function. If the stress is too severe and the system can not defend itself, death will be inevitable. The cellular response to stress is orchestrated by intracellular signaling networks that are extraordinarily complex. The molecular species constituting these networks perform various tasks through biochemical reactions, forming synchronized biological process machineries. Our approach in this thesis for the study of these networks is to model them mathematically to reproduce an observed phenomenon and identify its key players, analyze their reactions in response to different signals, and possibly make precise enough and experimentally verifiable predictions that can be of an extreme utility for therapeutic applications. In our studies, we focus on thermal stress and on the resulting cellular response in terms of the dynamics of the molecular species involved, but also of cell fate (death or survival) at the end of the exposure, we adress those questions by dynamic models describing the biochemical kinetics of system variables as a consequence of temperature variation. In a first step, we demonstrate through simulations, followed by experimental validation, that the temporal form of heat stress significantly impacts cell survival. This first result highlights a mechanism of saturation of the repair species as a consequence of exposure to high temperatures. In a second step, we study the potential correlation between a variability introduced on the levels of two proteins in the heat shock response network and the phenomenon of fractional killing. According to our model predictions, experimentally measured chaperone proteins (repair species) variability alone is not sufficient to explain fractional killing, which must involve other sources of variability. Finally, an analysis of the isoeffect curves generated by a generic model of the cellular response to transient stress shows the existence of four sensitivity regimes depending on the duration-intensity parameters of the stress as well as on the parameters of the response network and its time scales. Our work highlights the potential and utility of dynamic network models in the characterization of dose-response curves.


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