Study of structural and functional dynamics of translocator protein, a new target for treatment of malaria

par Rajas Mallenahalli Rao

Thèse de doctorat en Biologie informatique

Sous la direction de Catherine Etchebest et de Frédéric Cadet.

Le président du jury était Patrick Fuchs.

Le jury était composé de Thérèse Malliavin, Jean-Jacques Lacapère.

Les rapporteurs étaient Manuel Dauchez, Isabelle Berque-Bestel.

  • Titre traduit

    Étude de la dynamique structurale et fonctionnelle de la protéine translocatrice, une nouvelle cible pour traiter le paludisme


  • Résumé

    Le paludisme reste un grave problème de santé, bien que différents médicaments sont disponibles pour le traitement. En outre, il se propage à l’une vitesse alarmante dans les pays avec climat tempéré. Pour aggraver le problème, la résistance aux antipaludiques du parasite Plasmodium a été documentée dans de nombreux cas, soulignant la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques pour la maladie. Cependant, la découverte de l'implication d'une protéine transmembranaire, la protéine translocateur (TSPO), dans les érythrocytes infectés par Plasmodium a montré le potentiel de cette protéine en tant que cible pour de nouveaux médicaments antipaludiques. La TSPO est une protéine transmembranaire de 18 kDa présente dans divers organites de cellules et impliquée dans divers processus, notamment la stéroïdogenèse et le transport du cholestérol, le transport/ catalysme du tétrapyrrole, l'érythropoïèse, apoptose, réponse au stress, et cetera. En conséquence, il est également impliqué dans diverses maladies en dehors du paludisme et est considéré comme une cible potentielle pour un médicament. Bien que des études récentes sur sa structure atomique aient fourni des informations intéressantes sur la structure, plusieurs questions sur la relation structure-dynamique-fonction de TSPO sont restées. Dans cette thèse, nous avons tenté de répondre à certaines de ces questions en utilisant diverses approches de bioinformatique et de modélisation moléculaire. Nous décrivons comment le ligand PK11195 influence la dynamique de TSPO en utilisant des simulations de dynamique moléculaire tout atome et comment PK11195 se comporte-t-il en complexe avec TSPO. Nous avons également étudié les aspects différents de l’oligomérisation de TSPO à l’aide de simulations de dynamique moléculaire à grains grossiers et exploré comment la dynamique de TSPO de mammifère se compare à celle d’homologues bactériens. Finalement, nous avons tenté de faire une comparaison complète entre les deux paralogues de TSPO chez les mammifères, TSPO1 et TSPO2, du point de vue de la séquence, tant structurel que phylogénétique. Nos résultats fournissent des informations intéressantes sur les relations structure-dynamique-fonction de TSPO et ouvrent la voie à de nouvelles hypothèses similaires, qui pourraient être exploitées pour développer une nouvelle génération d'antipaludiques ciblant TSPO.


  • Résumé

    Despite availability of different drugs, malaria remains a serious health challenge in tropical countries, and is rapidly making inroads in the countries with temperate climate. To compound the problem, resistance to the antimalarial drugs by the Plasmodial parasite has been documented in many instances, underscoring the need for novel therapeutic approaches for the disease. However, discovery of involvement of a transmembrane protein Translocator protein (TSPO) in the Plasmodium-infected erythrocytes showed the potential of this protein as a target for novel antimalarial drugs. TSPO is an 18 kDa transmembrane protein found in various organelles of cell and involved in variety of processes, including steroidogenesis and cholesterol transport, tetrapyrrole transport/catalysis, erythropoiesis. apoptosis, response to stress to name a few. As a result, it is also involved in various diseases apart from malaria, and is considered a potential drug target. Though recent studies on its atomic structure provided some interesting insights into the structure, several questions on the structure-dynamics-function relationship of TSPO remained unanswered. In this thesis, we attempted to answer some of these questions using various bioinformatics and molecular modelling approaches. We describe how does the ligand PK11195 influence the dynamics of TSPO using all-atom molecular dynamics simulations, and how does PK11195 itself behave in complex with TSPO. We also studied different aspects of TSPO oligomerization using coarse-grained molecular dynamics simulations, and explored how do mammalian TSPO dynamics compare with those of bacterial homologs. Ultimately, we attempted to make a comprehensive comparison between the two paralogs of TSPO in mammals, TSPO1 and TSPO2, from sequence, structural as well as phylogenetic perspectives. Our results give interesting insights into the structure-dynamics-function relationships of TSPO, and pave way to some new hypotheses on the same, which could be exploited to develop new generation of antimalarial drugs that target TSPO.


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