Cortex préfrontal et flexibilité comportementale : implication de la noradrénaline

par Juan Carlos Cerpa gilvonio

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Etienne Coutureau.

Le président du jury était Jean-Louis Guillou.

Le jury était composé de Etienne Coutureau, Jean-Louis Guillou, Sébastien Bouret, Nicole El Massioui, Sylvie Granon, Karine Guillem.

Les rapporteurs étaient Sébastien Bouret, Nicole El Massioui.


  • Résumé

    La survie d’un organisme nécessite qu’il soit capable de prendre des décisions adaptées dans un environnement changeant. Ces décisions dépendent de multiples processus cognitifs qui ont pu être étudiés par l’intermédiaire des apprentissages associatifs. Ainsi, le contrôle de l’action repose sur des processus distribués au sein de larges circuits cérébraux impliquant notamment les régions préfrontales. Ces fonctions du cortex préfrontal sont largement influencées par l’action de neuromodulateurs, parmi lesquels la noradrénaline, qui pourrait jouer un rôle essentiel dans la flexibilité comportementale. Mon travail de thèse a donc cherché à déterminer l’implication de l’innervation noradrénergique du cortex préfrontal dans l’adaptation à des changements des conséquences de l’action. Une première partie a consisté à étudier l’organisation de l’innervation noradrénergique au sein de différentes aires préfrontales par des méthodes de quantification automatisée. Dans une deuxième partie, nous avons utilisé un protocole instrumental nécessitant un apprentissage flexible des relations causales entre actions et conséquences. A l’aide de ce protocole et de toxines induisant une déplétion noradrénergique, nous avons démontré l’implication de la noradrénaline au sein d’une région du cortex préfrontal, le cortex orbitofrontal, pour la flexibilité comportementale nécessaire au contrôle de l’action, en particulier pour prendre en compte des changements dans l’identité et la valeur des récompenses associées à cette action. Une comparaison avec le cortex préfrontal médian d’une part, et avec le rôle de l’innervation dopaminergique d’autre part, suggère que le rôle de la noradrénaline est spécifique de la région et de l’espèce neurochimique. Dans une troisième partie, nous avons développé plusieurs approches pharmacogénétiques visant à préciser les phases de l’apprentissage impliquant la modulation noradrénergique, et observé certaines limites de ces approches. Ces travaux confirment l’importance de l’action neuromodulatrice sur les fonctions préfrontales et surtout étendent nos connaissances des circuits cérébraux impliqués dans le contrôle de l’action permettant l’adaptation à un environnement changeant.

  • Titre traduit

    Prefrontal cortex and behavioural flexibility : implication of noradrenaline


  • Résumé

    An organism depends for its survival on the ability to take adaptive decisions in an ever-changing environment. These decisions involve several cognitive processes that can be revealed by the study of associative learning processes. Thus, action control has been found to rely on processes that distribute across a network of cerebral structures including prefrontal regions. Prefrontal functions are largely influenced by neuromodulators such as noradrenaline, which is thought to be involved in behavioural flexibility. My Ph.D. project therefore aimed at clarifying the role of noradrenergic modulation of prefrontal cortex regions in adapting a subject’s behaviour to changes in action consequences. In the first chapter, we studied the organization of noradrenergic innervation in the various prefrontal areas, by means of an automated quantification method. In the second chapter, we applied a behavioural protocol requiring flexible learning of the causal relationships between actions and their outcomes. Using this protocol and neurotoxins to deplete prefrontal regions from noradrenergic innervation, we showed that noradrenaline in a specific area, the orbitofrontal cortex, was necessary to action control, in particular to mediate changes in the identity and value of expected outcomes. Comparing this contribution to the role of medial prefrontal cortex on one hand, and of dopaminergic modulation on the other hand, suggests that the role of noradrenergic neuromodulation is both region- and mediator-specific. In the third chapter, we developed a series of chemogenetic approaches to identify the temporal involvement of noradrenaline in the various phases of the task, and we identified some of the limits of these approaches. This work confirms the importance of neuromodulation in prefrontal cortical function and furthers our understanding of cerebral circuits involved in action control and adaptation to a changing environment.


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