Vaccination et risque de démyélinisation : existe-t-il un lien ? Exemples des vaccins anti-hépatite B et anti-papillomavirus

par Julie Mouchet Le Moal

Thèse de doctorat en Pharmaco-épidémiologie - Option pharmaco-épidémiologie, pharmaco-vigilance

Sous la direction de Bernard Begaud.

Soutenue le 29-01-2019

à Bordeaux , dans le cadre de Sociétés, Politique, Santé Publique , en partenariat avec T9 - Médicament et santé des populations (équipe de recherche) et de Bordeaux population Health (laboratoire) .


  • Résumé

    Bien que les vaccins représentent une avancée majeure pour la santé publique, le risque d’effets secondaires constitue une menace réelle pour leur acceptation par le grand public et les professionnels de santé. La France se classe, d’ailleurs, comme le pays manifestant la plus grande défiance envers le vaccin. Cela s’est souvent traduit pas des couvertures vaccinales faibles. L’origine de cette perte de confiance est, entre autres, liée à la polémique intense autour du vaccin anti-hépatite B (HB) et le risque de sclérose en plaques dans les années 1990. Le but de cette thèse est d’évaluer le lien potentiel entre vaccination et démyélinisation, en considérant deux exemples : les vaccins anti-VHB et anti-papillomavirus (HPV). Une approche méthodologique, progressive, fondée sur les preuves a été utilisée pour les deux vaccins. La génération d’hypothèse a considéré la plausibilité biologique, les rapports de cas publiés, les analyses de disproportionnalité conduites dans le système américain de pharmacovigilance des vaccins (i.e., Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)), et l’analyse des signaux détectés par la surveillance passive. Concernant la vaccination anti-VHB, des analyses attendu/observé ont également été menées à partir des cas confirmés rapportés à la pharmacovigilance française dans les années 1990. Des revues systématiques de toutes les études individuelles ayant évalué la plausibilité de l’association entre démyélinisation et les deux vaccins considérés ont été réalisées, tandis que des méta-analyses ont permis d’obtenir des estimations de risque « poolées » à partir des preuves accumulées à ce jour. Les résultats restent mitigés pour les deux vaccins. Pour la vaccination anti-VHB, une plausibilité biologique faible et indirecte, l’analyse du signal français détecté en 1996 qui a révélé une disjonction complète entre les populations cible et rejointe, ainsi que les résultats des analyses de disproportionnalité dans VAERS sont des éléments en faveur d’une possible association entre démyélinisation centrale et vaccin anti-VHB. Cependant, ni la méta-analyse, ni les analyses attendu/observé (bien que leurs conclusions puissent être renversées par un facteur modéré de sous-notification), n’ont fourni de résultat statistiquement significatif. En tout état de cause, si un risque en excès existait, il serait faible et ne concernerait que l’adulte. Les recommandations actuelles qui minimisent la probabilité d’exposition à l’âge adulte, sont donc plus que justifiées. Pour la vaccination anti-HPV, le risque de démyélinisation centrale semble, à ce jour, écarté. Néanmoins, un doute subsiste concernant un possible risque en excès pour le syndrome de Guillain et Barré. Il serait nécessaire de conduire d’autres études, rendues difficiles par la rareté de l’événement, estimée à 1 cas pour 1,000,000 doses vendues. En conclusion, une association forte avec un risque de démyélinisation semble à exclure pour les deux vaccins, rendant la balance bénéfice/risque largement positive pour ces produits, dès lors qu’ils sont utilisés dans leurs populations cibles. Dans ce contexte, une communication scientifique, indépendante et claire est la clé pour promouvoir les programmes de vaccination et créer la confiance et l’adhésion du grand public. Les décisions politiques ont aussi une lourde responsabilité. En effet, les suspensions des campagnes nationales de vaccination peuvent avoir des conséquences délétères à long terme. Le futur de la pharmacovigilance des vaccins pourrait résider dans la mise en place d’un réseau collaboratif entre le patient et son médecin, via l’utilisation de SMS et smartphones, comme cela existe déjà en Australie. En plus de collecter les effets secondaires des vaccins, cela représenterait une opportunité unique de placer le patient au coeur du système de surveillance, lui offrant une voix et contribuant à restaurer sa confiance envers les vaccins, et même envers les décideurs de santé publique.

  • Titre traduit

    Vaccination and demyelination : Is there a link? Examples with anti-hepatitis B and papillomavirus vaccines


  • Résumé

    While vaccines represent a great achievement for public health, the risk of adverse effects is a real threat for vaccine acceptability by both the population and healthcare professionals. France still ranks as the country having the highest vaccine defiance. This often turned into poor vaccination coverages. This origin of this mistrust in vaccines is probably related to the intense polemic around anti-hepatitis B (HB) vaccination and the risk of multiple sclerosis in the 1990’s. The main aim of this thesis was to assess the putative link between vaccination and demyelinating disorders by considering two examples: anti-HB and anti-papillomavirus (HPV) vaccines. For both vaccines, methods adopted a stepwise evidence-based approach. Hypothesis generation was based on evidence regarding the biological plausibility, the published case reports, the disproportionality analyses conducted in the US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) and the analysis of signals detected by spontaneous reporting systems, if any. For the research question centered on the anti-HB vaccination, observed-to-expected analyses based on all confirmed cases reported to the French pharmacovigilance in the 1990’s were also conducted. Systematic reviews of all individual studies having assessed the possible association between demyelination and either anti-HB or HPV vaccines were then conducted while meta-analyses brought pooled risk estimates of all evidence published so far. Results were non-conclusive for both vaccines. For anti-HB vaccination, several elements could give credence to an association with central demyelination: a weak and indirect biological plausibility, the analysis of the French signal detected in the 1990’s which revealed a complete disjunction between the target and the joint populations, and the results of the disproportionality analyses in VAERS. Nevertheless, neither the meta-analysis nor the observed-to-expected analyses (although might be easily reversed by a moderate degree of underreporting), provided statistically significant findings. If the excess risk actually existed, it would be weak and would be a concern for adults only. The current recommendations which are minimizing the probability of the French population to be exposed at an adult age, are therefore more than justified. For the anti-HPV vaccination, after reviewing all materials available, the risk of central demyelination seems, at this date, unlikely. Nevertheless, a doubt remains regarding a possible excess risk of Guillain Barré Syndrome (GBS) in the follow of an anti-HPV immunization. More specific studies would be needed, although the rarity of this event renders its evaluation difficult. From the studies already conducted, it was estimated that this excess risk, if any, would be lower than 1 per 1,000,000 doses sold. To conclude, a strong association with a risk of central demyelination can be ruled out for both vaccines, making the benefit and risk balances still largely positive for both products if used in their current target populations. In that context, an independent, clear and scientifically-based communication is the key element to promote vaccination programmes and to generate the confidence and adherence of the general population. Political decisions also carry a heavy responsibility in ensuring trust towards vaccination programmes, as the suspension of national immunization campaigns which could have long-lasting deleterious consequences. The future of vaccine pharmacovigilance could rely on the implementation of a collaborative GP-patient network-based solution using SMS and smartphones, as already experimented in Australia. While collecting potential adverse effects of vaccines, it would also be a unique opportunity to place the patients at the heart of the surveillance system, giving them a voice and potentially contributing to restore their confidence in vaccines and even, in the decision-makers in the field of public health.


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