Découverte et implications dans la régulation transcriptionnelle d'un nouveau variant protéique du régulateur des intégrines et du transport des acides aminés CD98hc

par Tomás de Garay Herrera

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Chloé Feral.

Soutenue le 27-03-2019

à l'Université Côte d'Azur (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) , en partenariat avec Université de Nice (1965-2019) (établissement de préparation) , Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice, Alpes-Maritimes) (laboratoire) et de Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (laboratoire) .

Le président du jury était Bruno Antonny.

Le jury était composé de Bruno Antonny, Ambra Giglia-Mari, Marta Muzio.

Les rapporteurs étaient Ambra Giglia-Mari, Marta Muzio.


  • Résumé

    La protéine ubiquitaire CD98hc (SLC3A2, 4F2hc), présente chez tous les vertébrés, est impliquée dans un large éventail de processus, tels que l'homéostasie tissulaire, le développement ou la protection contre le stress. Elle constitue la chaîne lourde d'une famille de transporteurs d'acides aminés (SLC7) et est aussi un co-récepteur des intégrines. En régulant la signalisation associée à l’adhésion des intégrines ainsi que le transport des acides aminés, le niveau d'expression de CD98hc contrôle la prolifération cellulaire qui joue un rôle crucial dans l'expansion clonale des lymphocytes, le renouvellement des épithéliums et la tumorigenèse. Le travail présenté dans cette thèse identifie un nouveau variant de la protéine CD98hc. Ce variant est transcrit à partir d’un site d’initiation de la transcription qui se situe en amont du site d’initiation de la transcription canonique. Cette thèse démontre également la capacité promotrice de la région génomique d’environ 1000bp en amont du codon d’initiation alternatif identifié. La combinaison d’analyse de séquence et d’études fonctionnelles de la région promotrice alternative, fournit un aperçu des potentiels éléments cis-régulateurs gouvernant l’expression du variant alternatif de CD98hc. Cela suggère fortement que la régulation de son expression est différente de celle de la forme canonicale. Comprendre cette différence aidera à expliquer la complexité de la régulation des taux d'expression de CD98hc ainsi que la capacité des cellules à moduler ces taux d’expression en fonction de leurs besoins et des signaux fournis, à la fois dans un contexte homéostatique et pathologique. De plus, l'analyse de séquence du variant alternatif de CD98hc ouvre la voie pour la future caractérisation fonctionnelle de cette protéine. C'est la première fois que le variant protéique alternatif de CD98hc est identifié, venant ainsi enrichir les connaissances acquises pour une meilleure compréhension des travaux existants et à venir sur CD98hc. L’ensemble de ces travaux contribue donc à la compréhension de cette régulation complexe de l'expression de CD98hc, ainsi que son effet sur la prolifération cellulaire via la signalisation outside-in des intégrines et le transport des acides aminés chez les mammifères.

  • Titre traduit

    Discovery and implications in the transcriptional regulation of a novel protein variant of the integrin- and amino acid transport-regulator CD98hc


  • Résumé

    CD98hc (SLC3A2, 4F2hc) is a ubiquitous protein present in vertebrates and implicated in a wide range of processes such as tissue homeostasis, development or stress protection. It constitutes the heavy chain of a family of amino acid transporters (SLC7) and an integrin co-receptor. By regulating integrin adhesive signaling and amino acid transport, CD98hc level of expression controls cell proliferation and has a crucial role in lymphocyte clonal expansion, epithelium renewal, and tumorigenesis. The work in this thesis identifies a novel, alternative CD98hc protein variant conserved in the mammalian CD98hc locus. The transcription of this variant initiates from an alternative transcription start site located upstream of the canonical start site. We also demonstrate the promoter capacity of the ≈1000bp 5’ flanking genomic region. The combination of sequence analysis and promoter functional assays provides a wide view of the potential cis-regulatory elements governing CD98hc alternative variant and strongly suggests a different expression regulation as compared to the canonical variant. Understanding this difference will help to explain the complexity of the regulation of CD98hc expression levels and the cellular capacity to modulate them according to cellular needs and signals, both in homeostasis and disease. Additionally, sequence analysis of CD98hc alternative protein variant opens the door to a future protein functional characterization. This is the first time CD98hc alternative protein variant is identified, and it enriches the framework for the interpretation of existent and future work on CD98hc. Altogether, it contributes to understanding the complex regulation of CD98hc expression, and its effect upon cell proliferation through integrin outside-in signaling and amino acid transport in mammals.

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